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Nat Med:新合成分子MMP9治疗小鼠自身免疫性疾病

2012/01/03 来源:生物谷
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导读
魏茨曼研究所的一队科学家们已经筛新了自身免疫性疾病的治疗表。在这种包括克罗恩和类风湿性关节炎的疾病中,免疫系统错误地攻击自身组织。但是科学家设法使小鼠免疫系统靶向自身免疫进程中的一个作用分子,即已知酶MMP9。

魏茨曼研究所的一队科学家们已经筛新了自身免疫性疾病的治疗表。在这种包括克罗恩和类风湿性关节炎的疾病中,免疫系统错误地攻击自身组织。但是科学家设法使小鼠免疫系统靶向自身免疫进程中的一个作用分子,即已知酶MMP9。他们的研究成果最近发表在《自然--医学》上。

生物调节系的Irit Sagi教授和她的研究小组已花了多年时间寻找导向与阻断基质金属蛋白酶(MMP)的酶家族。这些蛋白质穿过我们体内象胶原蛋白样的支持材料,这使得它们对于细胞内运动、增殖和伤口愈合及其他事情中至关重要。但当这个家族中的一些成员,特别是MMP9,失控时,他们能助长自身免疫性疾病和癌症转移。阻止这些蛋白可能导致许多疾病的有效治疗。

最初,Sagi和其他人已设计出直接靶向蛋白酶的合成药物分子。但这些药物被证明是相当粗糙的工具,有着极其严重的副作用。机体通常产生它自己的MMP抑制剂,也称为TIMPs,作为使这些酶正常的严格监管程序的一部分。与合成药物相反的是,这些以高度选择性的方式工作。每种TIMPs上的臂被精确地构建成可达作为活性位隐蔽的酶内裂口--被三个组氨酸肽包围的金属锌离子--像一个合适的软木塞一样关闭它。"不幸的是,"Sagi说,"这种精度的合成很难复制。"

Netta Sela-Passwell博士在Sagi实验室作为毕业硕士生开始研究一个替代方法以继续她博士学位攻读的研究。她和Sagi决定,他们将尝试通过免疫接种诱导免疫系统靶向MMP9,而不是试图设计直接攻击MMPs的合成分子。就象用失效病毒免疫接种诱导免疫系统产生攻击活病毒的抗体,MMP免疫接种将诱导机体产生在活性位点阻止酶的抗体。

与有机化学系的Abraham Shanzer教授一起,创造了一个在MMP9活性位点中心的人工版本金属锌-组氨酸复合物。然后他们将这些小合成分子注入小鼠,之后检查小鼠血液对抗MMPs免疫活性的标志。他们发现的抗体,也就是他们拷贝的"金属酶抗体",与TIMPS相似但不完全相同,它们原子结构的详细分析表明他们以相似方式发挥作用--进入酶的裂口并阻塞活性位点--它们与小鼠的和人的都紧密结合。

正如他们希望的那样,当他们诱导模仿小鼠克罗恩病的炎症条件时,此时如果用金属酶抗体治疗则症状就被阻止。Sagi说:"我们不仅因这种方法治疗克罗恩病的潜力而兴奋,也因为使用这种方法探索许多其他疾病的新治疗方法的潜力"。魏茨曼研究所的技术转让部Yeda已为合成免疫接种分子和生产的金属酶抗体申请专利。

参与这项研究的还有:结构生物学,免疫学和生物调控系的Orly Dym,Haim Rozenberg,Rina Arad-Yellin,Tsipi Shoham,和 Raanan Margalit博士,有机化学系的Raghavendra Kikkeri,化学研究部的Miriam Eisenstein,动物资源部的Ori Brenner和分子细胞生物系的Tamar Danon。

Irit Sagi教授的研究由如下单位支持,它们是:Spencer慈善基金、Leona M. and Harry B. Helmsley慈善信托、加拿大Cynthia Adelson、加拿大Mireille Steinberg、Leonard and Carol Berall博士后奖学金、材料科学和磁共振研究Ilse Katz研究所。Sagi教授是现任的Maurizio Pontecorvo教授主席。这项工作是由默克雪兰诺资助,即德国达姆施塔特德国默克的分部。


Antibodies targeting the catalytic zinc complex of activated matrix metalloproteinases show therapeutic potential

Netta Sela-Passwell, Raghavendra Kikkeri, Orly Dym, Haim Rozenberg, Raanan Margalit, Rina Arad-Yellin, Miriam Eisenstein, Ori Brenner, Tsipi Shoham, Tamar Danon, Abraham Shanzer & Irit Sagi

Endogenous tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) have key roles in regulating physiological and pathological cellular processes. Imitating the inhibitory molecular mechanisms of TIMPs while increasing selectivity has been a challenging but desired approach for antibody-based therapy. TIMPs use hybrid protein-protein interactions to form an energetic bond with the catalytic metal ion, as well as with enzyme surface residues. We used an innovative immunization strategy that exploits aspects of molecular mimicry to produce inhibitory antibodies that show TIMP-like binding mechanisms toward the activated forms of gelatinases (matrix metalloproteinases 2 and 9). Specifically, we immunized mice with a synthetic molecule that mimics the conserved structure of the metalloenzyme catalytic zinc-histidine complex residing within the enzyme active site. This immunization procedure yielded selective function-blocking monoclonal antibodies directed against the catalytic zinc-protein complex and enzyme surface conformational epitopes of endogenous gelatinases. The therapeutic potential of these antibodies has been demonstrated with relevant mouse models of inflammatory bowel disease8. Here we propose a general experimental strategy for generating inhibitory antibodies that effectively target the in vivo activity of dysregulated metalloproteinases by mimicking the mechanism employed by TIMPs.

文献链接:http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.2582.html

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