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9种基因突变驱动慢性淋巴细胞白血病

2011/12/19 来源:elseviermed
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导读
Dana-Farber 癌症研究所的Lili Wang博士在美国血液病学会年会上报告,通过对慢性淋巴细胞性白血病(CLL)谱系疾病进行大规模平行测序,确认了9种基因突变的出现频率显著增加。

异常骨髓象-慢性淋巴细胞白血病

异常骨髓象-慢性淋巴细胞白血病

Dana-Farber 癌症研究所的Lili Wang博士在美国血液病学会年会上报告,通过对慢性淋巴细胞性白血病(CLL)谱系疾病进行大规模平行测序,确认了9种基因突变的出现频率显著增加。

在这9种“驱动”基因中,4种基因(TP53、ATM、MYD88和NOTCH1)先前已被证实与该病有关,另外5种基因(SF3B1、ZMYM3、MAPK1、FBXW7和DDX3X)则是首次报道。这项研究同期在线发表在《新英格兰医学杂志》上。

Wang博士指出:“引人注目的是,本队列中第二多见的突变基因是剪接因子3b亚单位1(SF3B1)错义突变,发生率高达15%(14/91)。SF3B1是SF3B复合物的一个组成部分,后者与剪接体催化中心的U2小核糖核蛋白(snRNP)有关。”

该研究确定的9种驱动基因涉及5条核心信号通路,而且每种基因都有其独特作用,例如DNA修复和细胞周期控制、Notch信号传导、炎症通路和RNA剪接等。而且,每种驱动突变均与不同的关键异常相关联,例如del(11q)和SF3B1突变的潜在相互作用可能是某个亚组CLL的发病机制。

研究者总结指出:

•CLL的体细胞突变发生率低于多数实体肿瘤。

•治疗并不能对非同义突变发生率产生大的影响。

•除了预料中的细胞周期和DNA修复通路突变之外,Notch信号、炎症通路、RNA剪接和加工中也存在遗传学改变。

•驱动突变与标准预后标志物之间存在重要关联。这提示“某些遗传学改变的组合可能在肿瘤发生过程中起到协同作用”。

研究者将SF3B1描述为“主要的惊喜”,进一步分析这一核心剪接体成分后,研究者发现SF3B1突变导致“与CLL发病相关的转录剪接错误”。研究者还表示,正在进行中的研究将探索突变如何改变SF3B1在关键性信使RNA加工中的作用。

研究者表示,上述发现向我们展示了,有可能通过确定CLL中的编码突变而提出新的机制假说、发现新的诊断标志物和潜在的治疗靶点。研究者还指出,这些发现为我们确定“哪些与染色体缺失和扩增相关的基因是必须的,每种突变是如何影响细胞网络和表型的,哪些突变的组合是癌症发生的关键因素,遗传性事件可能如何影响特定突变及其组合的重要性”等问题提供了一个起点。

Benjamin Ebert博士和Olivier A. Bernard博士在随刊述评中指出,上述研究发现了涉及RNA剪接的基因突变,虽然颇为出乎意料,但与近期发表的有关骨髓发育不良综合征的研究结果相当一致。

这项研究获得了美国国立卫生研究院、美国国立癌症研究所、Melton与Rosenbach基金、Blavatnik家庭基金会、哈佛休斯医学研究所,以及Damon Runyon癌症研究基金会提供的资金支持。Wang博士称无相关利益冲突。部分合著者披露担任多家药企的顾问或持有其股票。Bernard博士是INSERM的雇员,除此之外,他与Ebert博士均无相关利益冲突披露。


9种基因突变驱动慢性淋巴细胞白血病 参考文献

SF3B1 and Other Novel Cancer Genes in Chronic Lymphocytic Leukemia

Lili Wang, Youzhong Wan, Kristen Stevenson

BACKGROUND The somatic genetic basis of chronic lymphocytic leukemia, a common and clinically heterogeneous leukemia occurring in adults, remains poorly understood.

METHODS We obtained DNA samples from leukemia cells in 91 patients with chronic lymphocytic leukemia and performed massively parallel sequencing of 88 whole exomes and whole genomes, together with sequencing of matched germline DNA, to characterize the spectrum of somatic mutations in this disease.

RESULTS Nine genes that are mutated at significant frequencies were identified, including four with established roles in chronic lymphocytic leukemia (TP53 in 15% of patients, ATM in 9%, MYD88 in 10%, and NOTCH1 in 4%) and five with unestablished roles (SF3B1, ZMYM3, MAPK1, FBXW7, and DDX3X). SF3B1, which functions at the catalytic core of the spliceosome, was the second most frequently mutated gene (with mutations occurring in 15% of patients). SF3B1 mutations occurred primarily in tumors with deletions in chromosome 11q, which are associated with a poor prognosis in patients with chronic lymphocytic leukemia. We further discovered that tumor samples with mutations in SF3B1 had alterations in pre–messenger RNA (mRNA) splicing.

CONCLUSIONS Our study defines the landscape of somatic mutations in chronic lymphocytic leukemia and highlights pre-mRNA splicing as a critical cellular process contributing to chronic lymphocytic leukemia.

文献链接http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1109016

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