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Nature Med:美发现物理压力形成伤疤的分子机理

2011/12/19 来源:科技日报
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导读
美国斯坦福大学医学院研究人员报告称,他们找到了物理压力形成伤疤的分子路径。机械压力能直接增加发炎,缺乏机械压力激活酶的小鼠在伤口愈合时会形成更少的伤疤。

据美国物理学家组织网近日报道,美国斯坦福大学医学院研究人员报告称,他们找到了物理压力形成伤疤的分子路径。机械压力能直接增加发炎,缺乏机械压力激活酶的小鼠在伤口愈合时会形成更少的伤疤。该研究有助于开发出新疗法以治疗和各种机体过度伤疤化有关的疾病。相关论文发表在12月11日的《自然·医学》杂志网站上。

发炎是机体愈合的重要部分。在此过程中,白细胞及其释放出的化学物质可以杀死细菌,并吞掉受伤部位的坏死组织。但发炎也和伤疤形成有关,过多伤疤会使组织纤维化。人们知道化学机制会导致发炎,却忽略了物理方面的机械压力也是一种关键刺激,而且极有可能成为一种标靶性的治疗方法。比如病人运动时会对其伤口产生拉力,所以医生们常把伤口缝起来。“如果不制造一种让所有细胞在一起的压力环境,后果将很严重,造成发炎和纤维化。我们的研究揭示了一种与形成伤疤密切相关的基本机制。”论文高级作者、斯坦福大学学院医务部教授与外科副主任杰弗里·格特纳说。

格特纳和同事通过此前研究获知,一种黏着斑激酶在细胞对压力的反应中起重要作用。为此,他们培育了一种缺乏这种酶的转基因小鼠,对比研究它们和正常小鼠的伤口愈合过程。经过10天后检测发现,转基因鼠的伤疤组织细胞比对照组要少48%。这些转基因小鼠的伤口也能正常愈合,伤疤却大大减少,它们表现出的发炎和组织纤维化更少。

进一步的研究发现,黏着斑激酶的出现是为了调节一种细胞之间用于沟通的蛋白质分子。在试管研究中,转基因小鼠的伤疤组织对机械刺激不会产生正常反应,释放出的炎症介质水平也低得多。他们还用一种能抑制这种酶的小分子PF-573228在人类细胞中进行实验,结果发现刺激发炎的分子也不再释放。

纤维化基本是由于伤疤过多或发炎造成的紊乱,如肺部纤维化(由肺部的伤疤组织构成)、风湿性关节炎等。格特纳表示,该发现有助于找到治疗纤维化疾病的新疗法,将机械力学和发炎及纤维化分开的标靶策略在临床的多种器官系统有望取得成功。但要确定该方法是否对人类有效,还需要更多人类细胞实验和人体试验。


Focal adhesion kinase links mechanical force to skin fibrosis via inflammatory signaling

Victor W Wong,  Kristine C Rustad,  Satoshi Akaishi,  Michael Sorkin,  Jason P Glotzbach,  Michael Januszyk,  Emily R Nelson,  Kemal Levi,  Josemaria Paterno,  Ivan N Vial,  Anna A Kuang,  Michael T Longaker  & Geoffrey C Gurtner

Exuberant fibroproliferation is a common complication after injury for reasons that are not well understood. One key component of wound repair that is often overlooked is mechanical force, which regulates cell-matrix interactions through intracellular focal adhesion components, including focal adhesion kinase (FAK). Here we report that FAK is activated after cutaneous injury and that this process is potentiated by mechanical loading. Fibroblast-specific FAK knockout mice have substantially less inflammation and fibrosis than control mice in a model of hypertrophic scar formation. We show that FAK acts through extracellular-related kinase (ERK) to mechanically trigger the secretion of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1, also known as CCL2), a potent chemokine that is linked to human fibrotic disorders. Similarly, MCP-1 knockout mice form minimal scars, indicating that inflammatory chemokine pathways are a major mechanism by which FAK mechanotransduction induces fibrosis. Small-molecule inhibition of FAK blocks these effects in human cells and reduces scar formation in vivo through attenuated MCP-1 signaling and inflammatory cell recruitment. These findings collectively indicate that physical force regulates fibrosis through inflammatory FAK–ERK–MCP-1 pathways and that molecular strategies targeting FAK can effectively uncouple mechanical force from pathologic scar formation.

文献链接http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.2574.html

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