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Cancer Cell:控制血管再生可抑制癌细胞生长

2011/12/14 来源:科技日报
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导读
英国西英格兰大学布里斯托尔分校和布里斯托尔大学等机构联合发现,在一种特殊肿瘤的基因变异中,血管再生方式发生改变,调控血管再生的主开关被打开,为癌细胞建造运输营养的血管通道。

据美国物理学家组织网12月12日报道,英国西英格兰大学布里斯托尔分校和布里斯托尔大学等机构联合发现,在一种特殊肿瘤的基因变异中,血管再生方式发生改变,调控血管再生的主开关被打开,为癌细胞建造运输营养的血管通道。而瞄准这一主开关就可能预防或阻止癌细胞再造血管,切断其营养供给途径。相关论文发表在最新的《癌细胞》杂志上,为研究癌症疗法开辟了新方向。

癌细胞能控制组织产生新血管,为其运输氧气和所需要的糖,所以长得比正常细胞更快。研究小组负责人迈克尔·雷多莫里解释说,控制血管再生对控制肿瘤生长非常关键。血管再生是两种同型的血管再生因子VEGF165(促血管再生因子)和VEGF165b(抗血管再生因子)之间的平衡,制造这两种蛋白要把不同的基因部分排列在一起,这一过程称为拼接。

研究人员发现,WT1(威尔姆肿瘤抑制基因)变异能控制拼接平衡,让细胞中的拼接主开关拼接因子激酶SRPK1处于打开状态。SRPK1能促进更多的血管再生因子拼接,使血管长得更快,进而加速癌细胞的生长。在实验模型中,研究小组用一种能抑制SRPK1主开关的新药,就能预防和阻止血管生长,遏制住癌细胞的生长。

“瞄准并控制病人体内的拼接转换,就可能阻止肿瘤生长。”雷多莫里说,“我们通过对拼接因子激酶SRPK1进行转录控制,发现WT1基因通过抑制SRPK1来调控拼接,SRPK1可能作为一种抗血管再生疗法的标靶,通过基因和环境控制肿瘤中的拼接转换能调控肿瘤生长。”

此前,英国科学家还曾发现一种通过限制癌细胞能量来源的方法来“饿死”癌细胞以帮助治疗癌症。相比之下,新方法更像是一种道路控制。布里斯托尔大学生理与药理学院教授大卫·贝特说:“这些发现能帮助我们开发出一种瞄准血管生长的新药,在癌症、失明、肾病等疾病中都有广阔前景。”


WT1 Mutants Reveal SRPK1 to Be a Downstream Angiogenesis Target by Altering VEGF Splicing

Elianna M. Amin, Sebastian Oltean, Jing Hua, Melissa V.R. Gammons, Maryam Hamdollah-Zadeh, Gavin I. Welsh, Man-Kim Cheung, Lan Ni, Satoru Kase, Emma S. Rennel, Kirsty E. Symonds, Dawid G. Nowak, Brigitte Royer-Pokora, Moin A. Saleem, Masatoshi Hagiwara,

Angiogenesis is regulated by the balance of proangiogenic VEGF165 and antiangiogenic VEGF165b splice isoforms. Mutations in WT1, the Wilms' tumor suppressor gene, suppress VEGF165b and cause abnormal gonadogenesis, renal failure, and Wilms' tumors. In WT1 mutant cells, reduced VEGF165b was due to lack of WT1-mediated transcriptional repression of the splicing-factor kinase SRPK1. WT1 bound to the SRPK1 promoter, and repressed expression through a specific WT1 binding site. In WT1 mutant cells SRPK1-mediated hyperphosphorylation of the oncogenic RNA binding protein SRSF1 regulated splicing of VEGF and rendered WT1 mutant cells proangiogenic. Altered VEGF splicing was reversed by wild-type WT1, knockdown of SRSF1, or SRPK1 and inhibition of SRPK1, which prevented in vitro and in vivo angiogenesis and associated tumor growth.

文献链接http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(11)00399-0

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