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苔藓中的地衣红染料可防治阿尔茨海默病

2011/12/06 来源:生物谷
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导读
一种来源于苔藓的红色染料,几百年来一直用于染色布料与食品,能减少阿尔茨海默病中小毒性蛋白聚集丰度。这种称为地衣红的染料,是一种与O4相关的化合物,能与小淀粉状蛋白聚集物优先结合,小淀粉状蛋白聚集物被认为是有毒的,可引起阿尔茨海默病的神经机能障碍和记忆损伤。

苔藓几个世纪以来一直用作布料与食品染色

一种来源于苔藓的红色染料,几百年来一直用于染色布料与食品,能减少阿尔茨海默病中小毒性蛋白聚集丰度。这种称为地衣红的染料,是一种与O4相关的化合物,能与小淀粉状蛋白聚集物优先结合,小淀粉状蛋白聚集物被认为是有毒的,可引起阿尔茨海默病的神经机能障碍和记忆损伤。

O4与小聚集物结合促使它们转变成大的成熟块,这些大成熟块被研究人员认为对神经元细胞大都无毒。这种新方法是由德国柏林Jan  Bieschke博士(德国Max  Delbrück分子医学中心(MDC),柏林布赫苏)、Martin  Herbst博士(柏林夏里特医学院)与Erich  Wanker教授(MDC)所提出,它是否有益于治疗方法的发展还需要进一步的动物模型研究来测定。

蛋白错误折叠被认为是阿尔茨海默病、帕金森病与亨延顿舞蹈病的病因。在一个多级过程中,蛋白错误折叠与堆积成大的细胞外或细胞内斑块。研究人员认为小错误折叠蛋白的聚集物对神经细胞有毒性,也是他们最终被破坏的原因,这些小错误折叠蛋白的聚集物就是成熟斑块的前体,

来源于加那利群岛的染料

地衣红染料分离自生长在加那利群岛或其他地方的苔藓中。苔藓几个世纪以来一直用作布料与食品染色。8年前,Wanker教授为寻找治疗神经退行性疾病的候选药物分子而筛选了几百中天然成分。在这些物质中,他发现了地衣红,一种由大约14个小分子组成的混合物。因为这些分子可能具有不同的生物活性,柏林的研究人员开始用相似的特性搜寻纯化合物。他们鉴定了O4物质,为一种蓝色染料,结构上与14个分子中的一种很相似。而且,他们表晨O4刺激小毒性蛋白组装生成大的无毒蛋白斑块。

新机制

几年前,Wanker教授和他的同事找到表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG,Epigallocatechin-3-gallate),这是在绿茶中找到的一种天然化合物,它有助于毒性蛋白组装成无毒的。对于地衣红与O4,研究人员现在已发现另一种清除小毒蛋白聚集体的机制。但是,染料不是改造蛋白斑块,而是通过加速大斑块形成减少小毒性前体蛋白组装,因为研究人员现在能在他们的实验室演示。

Wanker教授解释说:"这是一种新机制,迄今为止,一直认为很难阻止小毒性蛋白组装的形成。如果假设是正确的,也就是作为斑块前体的小聚集体确实导致神经无死亡,我们将能用O4以新机制防治疾病。"

目前,合成染料亚甲蓝正在临床试验测试中。这种染料好象是以与O4相类似的方式刺激大斑形成。到目前为止,其他临床试验测试的瞄准清除小前体聚集体的治疗方法没有明显改善疾病症状。

但是,仍要观察蓝色染料O4是否也有效对抗阿尔海茨默病人大脑中小量的错误折叠蛋白,大斑块的加速形成是否能确实减少阿尔海茨默病人的体征与症状。阐述大斑块的加速形成是否能作为一种治疗方法还需要进一步的研究。Wander教授说:"我们希望我们的发现将刺激这个方向的研究活动,尤其是药物发现方面。

 

Small-molecule conversion of toxic oligomers to nontoxic β-sheet-rich amyloid fibrils

Jan Bieschke, Martin Herbst, Thomas Wiglenda, Ralf P Friedrich, Annett Boeddrich, Franziska Schiele, Daniela Kleckers, Juan Miguel Lopez del Amo, Björn A Grüning Qinwen Wang, Michael R Schmidt, Rudi Lurz, Roger Anwyl, Sigrid Schnoegl, Marcus F?ndrich, Ronald F Frank, Bernd Reif,Stefan Günther, Dominic M Walsh & Erich E Wanker

Several lines of evidence indicate that prefibrillar assemblies of amyloid-β (Aβ) polypeptides, such as soluble oligomers or protofibrils, rather than mature, end-stage amyloid fibrils cause neuronal dysfunction and memory impairment in Alzheimer's disease. These findings suggest that reducing the prevalence of transient intermediates by small molecule-mediated stimulation of amyloid polymerization might decrease toxicity. Here we demonstrate the acceleration of Aβ fibrillogenesis through the action of the orcein-related small moleculeO4, which directly binds to hydrophobic amino acid residues in Aβ peptides and stabilizes the self-assembly of seeding-competent, β-sheet-rich protofibrils and fibrils. Notably, the O4-mediated acceleration of amyloid fibril formation efficiently decreases the concentration of small, toxic Aβ oligomers in complex, heterogeneous aggregation reactions. In addition, O4 treatment suppresses inhibition of long-term potentiation by Aβ oligomers in hippocampal brain slices. These results support the hypothesis that small, diffusible prefibrillar amyloid species rather than mature fibrillar aggregates are toxic for mammalian cells.

文献链接:http://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.719.html
 

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