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PNAS:干细胞衰老导致白血病患病率升高

2011/12/01 来源:生技网
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导读
据美国斯坦福大学医学院的科学家称,人类干细胞也不能幸免于细胞衰老。研究人员对可生成血液和免疫系统细胞的造血干细胞进行了研究。

干细胞研究

据美国斯坦福大学医学院的科学家称,人类干细胞也不能幸免于细胞衰老。研究人员对可生成血液和免疫系统细胞的造血干细胞进行了研究。了解随着时间的流逝这些干细胞何时以及如何开始衰老可能解释为什么一些疾病(如急性髓细胞性白血病)患病率随着年龄的增加而升高,以及为什么老年人往往更容易感染,如感冒和流感。

Wendy Pang博士说,“我们知道,免疫系统功能似乎随着年龄的增加而下降。” “这是对年轻人和老年人提纯的造血干细胞功能和基因表达谱进行比较的首次研究,该研究告诉我们,这些临床变化可以追溯到与干细胞功能。”

具体来说,研究人员发现,与20岁-35岁的健康人相比,65岁以上的健康人的造血干细胞生成淋巴细胞较少,而淋巴细胞可调节对病毒和细菌的免疫应答逐渐增加(细胞分离自骨髓标本)。相反,老年人的造血干细胞,更易于生成另一种称之为骨髓细胞的白细胞。这种倾向也许可以解释为什么老年人比年轻人更易生成骨髓恶性肿瘤。

这项研究结果在线发表在11月28日的《国家科学院院刊》上。参与了斯坦福大学医学科学的培训计划的Pang,是本研究的第一作者;病理学教授Irving Weissman博士为通讯作者。Weissman还是斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所主任。

Pang开始进行研究以了解人造血干细胞的老化是否像小鼠造血干细胞一样。以往的研究表明,随着实验室老鼠衰老,小鼠造血干细胞在数量和功能发生改变。Pang 采集了15名健康老人和28位健康年轻人的造血干细胞并对他们的患病率,分布及细胞周期谱进行了比较。

她发现,老年人的造血干细胞中饿骨髓细胞比例比年轻人高。老年人的造血干细胞分裂比年轻人更活跃。但其数量更多,且增殖速度加快并不能转化为更大的效益;就如同顶部旋转减慢后顶部出现摇摆而失去控制一样,老化的造血干细胞在尝试保持与日常生活的需求上出现失控。

当Pang在实验室培养皿中纯化并增殖造血干细胞时发现,老年人的造血干细胞分化成B淋巴细胞较少,而更易分化成髓细胞。此外,免疫缺陷的实验室小鼠移植老年人造血干细胞后数周到数月,其骨髓中的人造血干细胞分化为较大比例的骨髓至淋巴样细胞。

最后,Pang对两组人造血干细胞基因表达谱,以及5份42-61岁人类造血干细胞样本进行了研究。她发现,老人捐助者的造血干细胞表达几种与细胞周期,增殖和发展有关的年龄相关基因,以及与DNA修复和细胞死亡相关的基因。上述基因表达水平较高,表明这些细胞在新的血液或免疫细胞需要,而非适时的进入细胞周期前不太可能寂然无声。

总体来说,结果反映了不同年龄的实验室小鼠造血干细胞的研究结果。他们认为,人造血干细胞的功能随着一个人的年龄变化而改变,就是说有时会不但会导致免疫应答不足,而且还会引起不适当的增殖和特定类型的血液癌症如急性髓细胞性白血病。他们还为许多其他条件下的研究贡献了有价值的信息。

弗吉尼亚和D.K. Ludwig临床癌症研究中心的教授,斯坦福大学癌症研究所的成员Weissman说,“在小鼠和人类中,体系老化的机制一直是难题”。 “因为年龄较大的小鼠和人的造血干细胞来自于早期的造血干细胞,有两种可能可解释这些差异是如何发生的,一是随着衰老,早期的造血干细胞的基因表达模式发生改变,出现遗传性改变,从而向髓系发展,二是每个早期造血干细胞已经有了一个特异性谱系,并通过年龄自然选择争取宝贵的微环境,而向髓细胞方向发展。”Weissman认为,理解这种可能正确的理论能够帮助未来的医生保证与年龄相关疾病患者的更合适的造血干细胞存活。

Pang说,“这些调查结果也将作为未来与年龄有关的疾病研究如髓细胞发育不良综合征,贫血和白血病的重要的基线数据,现在我们知道了未生病的老年个体的造血干细胞如何变化以及其功能,我们应该能够从正常年龄有关的疾病中梳理出与疾病相关的变化。”

 

Human bone marrow hematopoietic stem cells are increased in frequency and myeloid-biased with age

Wendy W. Panga, Elizabeth A. Priceb, Debashis Sahooa, Isabel Beermanc, William J. Maloneyd, Derrick J. Rossic, Stanley L. Schrierb, and Irving L. Weissmana

In the human hematopoietic system, aging is associated with decreased bone marrow cellularity, decreased adaptive immune system function, and increased incidence of anemia and other hematological disorders and malignancies. Recent studies in mice suggest that changes within the hematopoietic stem cell (HSC) population during aging contribute significantly to the manifestation of these age-associated hematopoietic pathologies. Though the mouse HSC population has been shown to change both quantitatively and functionally with age, changes in the human HSC and progenitor cell populations during aging have been incompletely characterized. To elucidate the properties of an aged human hematopoietic system that may predispose to age-associated hematopoietic dysfunction, we evaluated immunophenotypic HSC and other hematopoietic progenitor populations from healthy, hematologically normal young and elderly human bone marrow samples. We found that aged immunophenotypic human HSC increase in frequency, are less quiescent, and exhibit myeloid-biased differentiation potential compared with young HSC. Gene expression profiling revealed that aged immunophenotypic human HSC transcriptionally up-regulate genes associated with cell cycle, myeloid lineage specification, and myeloid malignancies. These age-associated alterations in the frequency, developmental potential, and gene expression profile of human HSC are similar to those changes observed in mouse HSC, suggesting that hematopoietic aging is an evolutionarily conserved process.

文献链接:http://www.pnas.org/content/early/2011/11/23/1116110108.abstract?sid=9852e70c-0454-4fdc-bf56-a9ab079cccab

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