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癌细胞在低氧低糖时以谷氨酰胺合成脂类

2011/11/27 来源:科学网
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导读
生长在肿瘤相似环境中的细胞更偏好于将氨基酸而非碳水化合物转化为脂类。这一研究发现改变了50多年来我们对于癌细胞中葡萄糖和谷氨酰胺代谢的基本认识。

来自麻省理工学院的研究人员在新研究中发现,癌细胞以一种完全不同于科学家们此前认为的机制进行营养物质代谢。研究人员称他们在实验中发现,生长在肿瘤相似环境中的细胞更偏好于将氨基酸而非碳水化合物转化为脂类。这一研究发现改变了50多年来我们对于癌细胞中葡萄糖和谷氨酰胺代谢的基本认识。该研究成果在线发表在11月20日的《自然》(Nature)杂志上。

这项研究的主要完成人是现任职于加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院生物工程系的年轻的助理教授Christian Metallo。Metallo是在今年夏天完成麻省理工学院化学工程系的博士后研究工作后,加入到加州大学的。其现在的研究方向是细胞代谢与疾病。

“我们正在致力于探索代谢对细胞功能的调控机制,”Metallo说:“代谢功能紊乱是疾病的重要驱动因子。由于长期以来我们无法了解细胞中的详细事件,因而找不到修复疾病中关键问题的环节所在。解析细胞中的代谢信号通路对于我们了解不同组织及疾病中的代谢机制具有重要的意义。”

Metallo将他的工作比喻为显示实时路况的Google地图(Google Map)。用户们通过这一可在线获取的地图能清楚地了解到交通流量及路况,方便在发生交通堵塞时及时找到其他的替代路径。通过研究细胞调控物质及能量转换的分子信号,研究人员可清楚地了解到细胞的生长机制,并找到终止或改变它们的策略。

Metallo表示在过去开展此类的研究具有很大的局限性,因为研究人员通常都是在与现实存在差异的条件下开展细胞研究的。相比于人体,实验室的细胞培养环境具有较高的氧含量。在新研究中,Metallo和同事成功地将细胞放置在模拟肿瘤的低氧环境下培养,发现这些细胞以完全不同的机制进行生长。研究人员发现癌细胞并没有利用葡萄糖,而是将谷氨酰胺一类的氨基酸转化生成了脂类。“从某种意义上说,就是细胞将碳水化合物食谱替换为了蛋白质食谱以帮助生成脂肪,”Metallo说。

Metallo及合作者们证实这种代谢信号采取了与经典的三羧酸循环(Krebs cycle)方向相反的反应机制。在这种类似肿瘤环境中,三羧酸循环发生了部分逆转,细胞利用谷氨酰胺而非葡萄糖获得了生成细胞膜所需的脂类。研究人员证实某种携带致癌基因突变的肾细胞就采用了这种代谢信号。

有意思的是,研究人员发现放置在这些低氧环境下培养的正常细胞也采取了这一机制。这些研究发现改变了对多年来我们对于机体中细胞代谢机制的认识。“我们开始认识到大部分的疾病包括癌症、糖尿病和神经退行性疾病等都可能采用了这一代谢机制。我们现在所需要做的是了解到细胞代谢功能是如何出现紊乱的,”Metallo说:“这一发现为我们提供了一个新的潜在药物靶点。”

 

Reductive glutamine metabolism by IDH1 mediates lipogenesis under hypoxia

Christian M. Metallo, Paulo A. Gameiro, Eric L. Bell, Katherine R. Mattaini, Juanjuan Yang, Karsten Hiller, Christopher M. Jewell, Zachary R. Johnson, Darrell J. Irvine, Leonard Guarente, Joanne K. Kelleher, Matthew G. Vander Heiden, Othon Iliopoulos & Gregory Stephanopoulos

Acetyl coenzyme A (AcCoA) is the central biosynthetic precursor for fatty-acid synthesis and protein acetylation. In the conventional view of mammalian cell metabolism, AcCoA is primarily generated from glucose-derived pyruvate through the citrate shuttle and ATP citrate lyase in the cytosol. However, proliferating cells that exhibit aerobic glycolysis and those exposed to hypoxia convert glucose to lactate at near-stoichiometric levels, directing glucose carbon away from the tricarboxylic acid cycle and fatty-acid synthesis. Although glutamine is consumed at levels exceeding that required for nitrogen biosynthesis5, the regulation and use of glutamine metabolism in hypoxic cells is not well understood. Here we show that human cells use reductive metabolism of α-ketoglutarate to synthesize AcCoA for lipid synthesis. This isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1)-dependent pathway is active in most cell lines under normal culture conditions, but cells grown under hypoxia rely almost exclusively on the reductive carboxylation of glutamine-derived α-ketoglutarate for de novo lipogenesis. Furthermore, renal cell lines deficient in the von Hippel–Lindau tumour suppressor protein preferentially use reductive glutamine metabolism for lipid biosynthesis even at normal oxygen levels. These results identify a critical role for oxygen in regulating carbon use to produce AcCoA and support lipid synthesis in mammalian cells.

文献链接:http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature10602.html

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