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Science:新研究有助开发基因治疗的人类人工染色体

2011/11/21 来源:生物通
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导读
近期来自德国马普免疫生物和表观遗传研究所的科学家们在新研究中证实一种DNA的包装蛋白——组蛋白CenH3对染色体着丝粒的定位、功能和遗传起决定性作用。

着丝粒是基因组中的特殊区域,是能通过显微镜识别的交叉形染色体的主缢痕。细胞骨架在细胞分裂过程中牵连着着丝粒将染色体平均分配到两个子细胞中。在过去的研究中,科学家们发现在大多数生物中染色体的位置并不取决于DNA的序列。

近期来自德国马普免疫生物和表观遗传研究所的科学家们在新研究中证实一种DNA的包装蛋白——组蛋白CenH3对染色体着丝粒的定位、功能和遗传起决定性作用。这一研究发现或将有助于研究人员开发出可用于医学基因治疗的人类人工染色体(artificial human chromosomes),相关研究论文发表在11月4日的《科学》(Science)杂志上。

着丝粒为蛋白质复合体即动粒的形成提供平台。在细胞分裂过程中,动粒为细胞骨架提供一个附着点,确保染色体向着细胞的两极移动。大多数生物体着丝粒的位置都不取决于DNA序列,而是受到表观遗传学调控。唯一的例外就是单细胞的真菌面包酵母是通过特异的DNA序列“编码”着丝粒的位置。

此前,研究人员发现H3组蛋白的一种变异体即CenH3有可能是一种特殊的着丝粒表观遗传学标记物。组蛋白与DNA结合很大程度上不依赖于内部序列,并可帮助包装长线状的DNA分子。CenH3独特地存在于各种生物体着丝粒的DNA区域。在新研究中来自德国马普免疫生物和表观遗传学研究所.Patrick Heun研究小组以及德国亥姆霍兹联合会(Helmholtz Research Center)的研究人员发现仅靠CenH3就足以引发着丝粒形成。

在一系列实验中,研究人员将CenH3组蛋白装配到了人工附着的DNA结合区域,使这一蛋白能够与没有正常着丝粒形成的DNA区域结合。随后在细胞分裂过程中,出现了一个功能性的动粒,并与细胞骨架相互作用。利用这种方法,研究人员成功地在细胞分裂过程中将人工微型染色体分配到了两个子细胞中。这一蛋白还能分别招募其他的CenH3蛋白。“这确保了在每次细胞分裂后着丝粒上有足够的CenH3。不会随着细胞分裂而使CenH3蛋白数量减半。通过这种方式,着丝粒的位置就能够代代相传下去,”Heun说。

在面部酵母中由DNA确定的着丝粒位置通常是一成不变的,而由蛋白确定的着丝粒位置则更容易发生改变,这有可能在进化中发挥了某些作用。尽管包含着高达数百万个DNA组成元件,着丝粒还是可以“跳跃”到其他位置而不引起DNA移动。因此,在某些罕见的情况下,新着丝粒有可能会在密切相关的猿类物种中出现。这些新着丝有可能促成了某些新物种的出现。

此外,了解CenH3对于着丝粒的中心作用对于医药研发也具有非常重要的意义。科学家们或有可能制造出人类人工染色体替代病毒用于基因治疗。(生物探索)

相关英文论文摘要:

Drosophila CENH3 Is Sufficient for Centromere Formation

CENH3 is a centromere-specific histone H3 variant essential for kinetochore assembly. Despite its central role in centromere function, there has been no conclusive evidence supporting CENH3 as sufficient to determine centromere identity. To address this question, we artificially targeted Drosophila CENH3 (CENP-A/CID) as a CID-GFP-LacI fusion protein to stably integrated lac operator (lacO) arrays. This ectopic CID focus assembles a functional kinetochore and directs incorporation of CID molecules without the LacI-anchor, providing evidence for the self-propagation of the epigenetic mark. CID-GFP-LacI–bound extrachromosomal lacO plasmids can assemble kinetochore proteins and bind microtubules, resulting in their stable transmission for several cell generations even after eliminating CID-GFP-LacI. We conclude that CID is both necessary and sufficient to serve as an epigenetic centromere mark and nucleate heritable centromere function.

英文论文链接http://www.sciencemag.org/content/334/6056/686.abstract

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