Cell:抗病毒先天性免疫研究获进展
科学网 · 2011/10/12
先天性免疫是机体抵抗病毒侵染的第一道防线,而MAVS(线粒体抗病毒信号)是先天性免疫应答RLRs途径中的重要接头蛋白,研究显示MAVS可能通过自身的磷酸化修饰、泛素化修饰及其相互作用蛋白对先天性免疫应答进行调控。

本科毕业于福建师范大学陈志坚(Zhijian Chen)现在已经是一名美国德州大学西南医学中心的教授了,他在2005年曾获得Norman Hackerman Award生化奖,是一位前途无量的知名科学家。

近期其研究组又在顶级刊物Cell杂志上发表了题为“MAVS forms functional prion-like aggregates to activate and propagate antiviral innate immune response”的文章,进一步深入阐述了MAVS在天然抗病毒免疫系统中的重要作用。

先天性免疫系统

先天性免疫是机体抵抗病毒侵染的第一道防线,而MAVS(线粒体抗病毒信号)是先天性免疫应答RLRs途径中的重要接头蛋白,研究显示MAVS可能通过自身的磷酸化修饰、泛素化修饰及其相互作用蛋白对先天性免疫应答进行调控。

陈志坚研究组曾构建了一种新型的无细胞体系(cell free system),这种体系可以从5'-pppRNA到IRF3激活的范围内,重组完整的RIG-I途径,利用这一体系,研究人员发现了MAVS能形成类似阮病毒的聚合体,传递RIG-I信号。但是其中MAVS信号激活的分子机制,科学家们还并不清楚。

在这篇文章中,研究人员发现MAVS能形成功能性类似阮病毒的聚合体,激活抗病毒先天性免疫应答。阮病毒会引起一些脑部疾病,比如Creutzfeldt-Jakob综合征,疯牛病。对于MAVS的深入研究将有助于科学家们加深对于此类疾病的了解。

研究人员发现MAVS通常分散在线粒体细胞膜上,他们通过观察流行性感冒病毒和肝炎病毒感染过的细胞,发现MAVS能改变了其结构,并和附近其它的MAVS蛋白以非折叠的形式聚合在线粒体的表面,从而抵御病毒的感染。为了更深一步了解这一过程,研究人员还提取了这种细胞成分,并在实验室下模拟了人类免疫系统,他们发现,当把这种MAVS蛋白和病毒RNA混合时,MAVS蛋白会持续保持以非折叠形式聚合在一起。这与阮病毒十分相似。

不过研究人员也表示,目前这种分子机制尚不能揭示由阮病毒引起的疾病中,为何会出现宿主体内大量复制的情况。

近期今年诺贝尔生理/医学奖得主斯克里普斯研究所遗传学和免疫学教授Bruce A. Beutler在“Prion-like behavior of MAVS in RIG-I signaling”中介绍了这些成果。

相关英文论文摘要:

MAVS Forms Functional Prion-like Aggregates to Activate and Propagate Antiviral Innate Immune Response

In response to viral infection, RIG-I-like RNA helicases bind to viral RNA and activate the mitochondrial protein MAVS, which in turn activates the transcription factors IRF3 and NF-B to induce type I interferons. We have previously shown that RIG-I binds to unanchored lysine-63 (K63) polyubiquitin chains and that this binding is important for MAVS activation; however, the mechanism underlying MAVS activation is not understood. Here, we show that viral infection induces the formation of very large MAVS aggregates, which potently activate IRF3 in the cytosol. We find that a fraction of recombinant MAVS protein forms fibrils that are capable of activating IRF3. Remarkably, the MAVS fibrils behave like prions and effectively convert endogenous MAVS into functional aggregates. We also show that, in the presence of K63 ubiquitin chains, RIG-I catalyzes the conversion of MAVS on the mitochondrial membrane to prion-like aggregates. These results suggest that a prion-like conformational switch of MAVS activates and propagates the antiviral signaling cascade.

英文论文链接http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(11)00716-1

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