糖尿病治疗市场“龙虎斗”
生物谷 · 2012/03/12
导读:糖尿病正被视为公共卫生的一个威胁,有时还被贴上“全球性流行病”的标记。糖尿病的预防、治疗甚至治愈已成为当今医药研发的一个主要领域。如果以取得商业化成功来衡量,目前只有少数几家公司引领糖尿病治疗市场,其中主要的两家是诺和诺德和赛诺菲。 目前中国正成为世界上最

导读:糖尿病正被视为公共卫生的一个威胁,有时还被贴上“全球性流行病”的标记。糖尿病的预防、治疗甚至治愈已成为当今医药研发的一个主要领域。如果以取得商业化成功来衡量,目前只有少数几家公司引领糖尿病治疗市场,其中主要的两家是诺和诺德和赛诺菲。

目前中国正成为世界上最大的糖尿病患者国家,但许多患者并未接受治疗。

目前,全球有大约2.5亿糖尿病患者,预计2025年将增加到3.8亿。糖尿病正被视为公共卫生的一个威胁,有时还被贴上“全球性流行病”的标记。糖尿病的预防、治疗甚至治愈已成为当今医药研发的一个主要领域,几十只新的治疗药物正处于开发之中。

如果以取得商业化成功来衡量,目前只有少数几家公司引领糖尿病治疗市场,其中主要的两家是诺和诺德和赛诺菲。

2011年,诺和诺德的糖尿病治疗产品实现收入89.1亿美元,赛诺菲紧随其后,这方面的收入大约为73.6亿美元。Lantus(甘精胰岛素)是赛诺菲生产的长效胰岛素类似物,它也是世界上销售规模最大的糖尿病治疗药物,2011年实现收入大约40亿欧元(合52亿美元),远远高于竞争对手诺和诺德生产的产品Levemir(13.5亿美元)。

与此同时,诺和诺德的Victoza成为GLP-1类似物中的佼佼者,这是一种相对较新的注射性药物,它在目前的口服药物以及短效和长效胰岛素产品以外,进一步丰富了糖尿病的治疗选择。

预计诺和诺德新开发的胰岛素Degludec和赛诺菲新开发的GLP-1类似物Lyxumia(Lixisenatide)将在2012或2013年进入市场。这两家公司都面临着激烈的市场竞争,它们都期待着在以下三个不断增长的治疗领域里占据上风:长效胰岛素的早期使用;GLP-1类似物的更多使用;开发新的胰岛素组合治疗产品或新的胰岛素和GLP-1类似物。

胰岛素的早期治疗

有越来越多的证据显示,对Ⅱ型糖尿病进行更早和更加积极的治疗可以帮助减少疾病所造成的损害,最终拯救患者的生命。

诺和诺德副总裁兼首席医疗官Alan Moses说:“我认为,目前大家达成的一个共识是,对患者进行恰当的治疗需要更早开始。这可能包括使用胰岛素,而这又要取决于各个患者的疾病发展进程。”

他表示,GLP-1类似物也可以更早地使用,“我们已经看到的是,当较早使用GLP-1药物时,它们有潜力改善患者的血糖控制水平。我们不知道的是,这些药物的治疗作用将维持多长的时间。我认为,目前所公认的是,在疾病发展过程中,患者需要更早地接受治疗”。

为给这些患者更多地使用胰岛素提供科学支持,诺和诺德和赛诺菲都在实施大规模临床试验项目。长期以来,对Ⅱ型糖尿病患者使用胰岛素存在着两个临床隐患:可能引发低血糖和体重增加的危险性。但现在,诺和诺德和赛诺菲都在获取研究数据,以表明这些问题对Lantus或Levemir来说都不是什么大问题。

它们还在对更早使用胰岛素所产生的积极作用展开研究。比如,赛诺菲正在对Lantus应用于早期/前期糖尿病是否可以比现有的标准治疗药物更加有效地减少心血管事件进行研究。

这项名为ORIGIN的研究目前已经完成,研究结果预计将在2012年中期公布。

如果研究结果显示更早使用Lantus确实可以防止心脏病发作和中风,那么,这项试验有可能对如何治疗Ⅱ型糖尿病带来重大的变化,Lantus将成为主要的受益者。

大量证据表明,虽然全球各地的Ⅱ型糖尿病患者已经在接受药物治疗,但他们的病情并没有得到控制。在由赛诺菲举办的一次简况通报会上,英国卡迪夫大学医学院医学系临床教授DavidOwens表示,专家们和初级保健医生让广大患者感到了失望。

他说,尽早接受胰岛素治疗是非常明确的,不要拖延治疗。

但是,更早使用胰岛素也存在着其它一些实际的障碍。Owens教授表示,其中的一个障碍是,一些患者将胰岛素视为“路的尽头”,也就是是治疗糖尿病的最后一个手段,大多数人希望尽可能推迟采用这种手段。

这是一个难以克服的障碍,但是研究表明,通过对患者进行宣传和动员,他们会更愿意开始接受胰岛素治疗。

胰岛素Degludec

诺和诺德开发的胰岛素Degludec是新一代超长效基础胰岛素类似物,与现有的长效胰岛素Lantus和Levemir相比,该药作用时间更长。Degludec的治疗特点非常鲜明,以至于市场分析人士预测,该药总有一天将会超越Lantus,成为标准的胰岛素治疗药物。

Alan Moses表示,如果Degludec获得批准,并且进入商业化推广阶段,它带来的冲击将是“治疗模式的转变”。

Degludec每周通过皮下注射三次,它的作用时间可长达40个小时,远远大于Lantus的18~26个小时。2011年9月,诺和诺德向欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)提交了上市销售申请,如果成功的话,这意味着,该药有可能在今年秋季获得批准,在2012年年底之前首次推出。

申请文件基于BEGIN和BOOST临床试验项目,共有近10000名Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者参与了这些试验项目。试验数据表明Degludec可以有效地降低血糖水平,低血糖的发生几率始终要比Lantus低得多,尤其是在夜间。试验还显示,患者可以在一天之内的任何时间使用一次Degludec,每天都可以自由改变注射的时点,但不会影响到血糖控制和安全性。

诺和诺德希望监管部门将允许患者无论在用哪一餐时都可使用这种胰岛素。这将给糖尿病患者更大的灵活性,因为目前的长效胰岛素必须在主餐期间使用。

GLP-1和艾塞那肽(exenatide)市场

第一只新颖注射药物是Byetta(exenatide),它由礼来和Amylin公司于2005年推出,它代表的是新一类注射剂“肠促胰岛素类似物”,该药模仿GLP-1,而不是成为一只直接的类似物。Byetta每天被注射两次,但是,一种新的长效制剂Bydureon已经供应美国和欧洲市场,该药每周仅需注射一次。

诺和诺德的Victoza(Liraglutide)是一种长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物,该药于2010年在欧洲和美国市场获得批准。

GLP-1类似物只有在血糖水平过高的情况下,通过刺激胰岛素的分泌发挥治疗作用。这意味着,它们不会导致与胰岛素有关的低血糖的危险性。

Victoza已经给出了有说服力的研究数据,在一对一试验中,它的表现压倒了Byetta和默沙东研发的新的口服药物Januvia(sitagliptin)。除了控制血糖水平以外,Victoza还显示出了其它好处(包括减肥和降低血压),它甚至可以改善胰腺中β-细胞的功能。这帮助Victoza在一个相对较短的时间里达到了10亿美元的销售额,并有望在今年超越竞争对手Byetta。

GLP-1类似物前景看好,制药公司都在纷纷开发此类药物。不过,到目前为止,其它药物的表现并不象Victoza那样好。比如,Taspoglutide正在由Ipsen和罗氏公司开发,但是,参与该药试验的患者中出现了很大的恶心和呕吐现象,由此导致两家公司在2011年年初放弃了该药的继续开发。与此同时,葛兰素史克的Albiglutide看上去似乎也是摇摇欲坠。从一项一对一的试验中得到的数据表明,在让Ⅱ型糖尿病患者控制糖化血红蛋白(HbA1c)上,Albiglutide未能显示出疗效不劣于Victoza。

去年11月,赛诺菲将它开发的每日使用一次的GLP-1药物Lyxumia(lixisenatide)既作为一只独立产品,也将该药与Lantus组合使用向EMA提出上市申请。Lyxumia的作用机理是对基础胰岛素的一个补充,它可以通过每日使用一次,添加到最佳剂量的Lantus。研究显示,通过让患者在餐后血糖水平(往往很难影响)和身体体重上得益,它能够安全改善HbA1c。

组合产品

赛诺菲希望,将Lyxumia与Lantus结合在一起将有助于它进一步巩固在胰岛素市场上的领先地位。公司负责糖尿病事务的高级副总裁PierreChancel表示,Lyxumia/Lantus组合药物将给市场带来某种全新的感受。

他说,实现血糖控制和用药的依从性是一个极为复杂的挑战。这些积极的研究结果表明,每日使用一次的Lyxumia与Lantus结合有望成为Ⅱ型糖尿病的一个创新性治疗选择,它解决了糖尿病的病理生理学,尤其是通过方便的每日一次的治疗方案,达到了餐后血糖控制的目的,给那些未能达到HbA1c目标的患者带来了帮助。

去年9月份,诺和诺德提交了Victoza+胰岛素(Levemir)的上市申请,但被EMA拒绝了。EMA之所以拒绝申请,是因为临床试验中存在着一个瑕疵,但是研究也发现,使用这种组合药物的患者也出现了更多的低血糖事件。

在向美国监管部门提交Lyxumia的申请上,赛诺菲也将采取一种保守的做法,这显然是因为它意识到了FDA自身对Victoza和GLP-1s出现的副作用持谨慎的态度。赛诺菲表示,它预计将在今年第四季度向FDA提交申请。诺和诺德将采取不同的做法,它希望Degludec+短效胰岛素组合药物(被称为DegludecPlus)最终将成为市场领跑者。

Moses表示,胰岛素Degludec+Aspart的独特作用方式为患者引入就餐剂量提供了一个简单的方法,因为基础胰岛素Degludec有着超长稳定的作用特点,再加上胰岛素Aspart餐前大剂量的作用,这些好处,以及研究中显示出的低血糖风险降低和空腹血糖(FPG)水平改善,给Ⅱ型糖尿病患者带来了很大的希望。

一项独立的Ⅲ期研究显示,与使用每日一次的胰岛素Detemir+Aspart相比,Ⅰ型糖尿病患者使用每日一次的胰岛素Degludec+Aspart(无论在吃哪一餐时),夜间发生低血糖的危险性降低了37%。

当被问及Degludec具有的灵活性是否可能产生消极作用时(也许会鼓励患者放弃严格的治疗方案),Moses说:“这可能是对Degludec及其组合产品的一个批评。但是,我们必须认识到,虽然我们临床医生将肯定会建议患者每天在同一时间使用胰岛素,但实际上,糖尿病患者像我们大多数人那样,生活并不是那么有规律。这些患者并不能完全掌控他们自己的生活,由此,Degludec迎合了他们的生活需求”。

DegludecPlus将是有史以来第一只将基础胰岛素(Degludec)与短效胰岛素(Novolog/Aspart)混合在一起的药物,它能够作用更长的时间,并使低血糖发生几率降低。目前在亚洲市场,老式的预混产品正受到欢迎,因此,一只经过革新的预混产品有望在这个正在快速发展的地区占领市场。

赛诺菲充分认识到了Degludec所带来的市场威胁。去年11月,公司首席执行官ChrisViehbacher宣布,他的公司正在加快Lantus新制剂的开发进程,将直接从Ⅰ期试验阶段进入Ⅲ期试验阶段。目前对新制剂还没有制定具体的研究细节,但是,如果它要对市场产生影响,它将必须与Degludec较长的作用时间展开竞争。

癌症和安全问题

随着糖尿病药物的使用量在继续增长,对它们的安全性所做的审查也越发变得严格。过去几年来,对糖尿病药物的安全性又引发了新的担忧,没有哪一类治疗药物逃脱过外界的怀疑。

大型综合性分析已经将长效胰岛素类似物与癌症危险性的增加联系在一起,GLP-1s和口服DPP-IV药物(包括默沙东的Januvia以及百时美-施贵宝/阿斯利康的Onglyza)携带了急性胰腺炎的警告信息。

Bydureon在美国获得批准的背后是FDA对其进行的持久的审查,主要的原因是,临床前研究数据显示,该药可能会使大鼠患上甲状腺髓样癌。

与此同时,阿斯利康和百时美-施贵宝开发的一只新药Dapagliflozin刚刚被FDA拒绝。

FDA表示,它需要从正在进行的临床试验中获得更多的研究数据,它可能还希望从新的临床试验中获取信息。它主要关注的是,参与临床试验的患者中出现了乳腺癌和膀胱癌病例。

总体来说,监管部门这种新的审查力度意味着,虽然糖尿病治疗药物会成为一个利润丰厚的市场,但制药公司必须要比以往任何时候更加重视安全问题,并在药物推出前和推出后投入资金,开展大规模监测活动。

未来发展方向

谈到制药公司的发展战略,它们在糖尿病治疗领域开发特许经营模式上到底走多远也是一个关键性的问题。诺和诺德仍然是一家重点关注的制药公司和生物科技公司,而赛诺菲规模更大,经营更加多样化。

通过与医疗器械生产商AgaMatrix公司合作,赛诺菲已经向血糖仪这一竞争性领域扩张。

赛诺菲表示,从可靠性和用户友善性来衡量,它的iBGStar是市场上最好的血糖仪。去年12月,它获得FDA的批准,可以将iBGStar与iPhones和iPads结合在一起使用。

赛诺菲糖尿病部门主管PierreChancel表示,iBGStar是公司力争向广大患者提供综合性解决方案的一部分,目的是要在市场上进一步巩固它的优势。但是,赛诺菲和诺和诺德都必须留心其它新兴领域,这些领域可能会带来“突破性创新”。

在糖尿病治疗领域,目前出现了许多新的趋势和技术,它们最终可能将产生巨大的影响。其中两个例子是干细胞治疗,以及目前正在开发之中的口服胰岛素制剂。

虽然这些新生事物都带来了巨大的技术挑战,并且可能需要花费10年的时间予以解决,但是,参与糖尿病治疗领域的公司企业必须将眼光放得更长一些,以保持它们的竞争优势。

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