肥胖者的福音!Nature发现脂肪细胞产热的关键蛋白
2021/02/28
每逢佳节胖三斤

“每逢佳节胖三斤”,今年过年你胖了吗?肥胖是体内脂肪积聚过多而导致的一种状态,通常是由于食物摄入过多或机体代谢的改变造成的。人体的胖瘦程度由脂肪细胞的数量和大小决定,体内的脂肪细胞可分为白色和棕色脂肪细胞两大类,白色脂肪负责储存多余热量,棕色脂肪负责分解引发肥胖的白色脂肪。通过激活棕色脂肪细胞产热,提高机体能耗,已成为治疗肥胖及代谢相关疾病的研究热点。

无意义肌酸循环是指线粒体肌酸激酶将ATP上的高能磷酸键转移到肌酸上,生成磷酸肌酸和ADP,然后磷酸酶水解磷酸肌酸再生肌酸,继续参与新一轮无效循环的过程。先前研究表明,该环节可以驱动脂肪细胞的产热呼吸,然而,这种无效循环中的关键蛋白还未被确定。

近日,加拿大麦吉尔大学的研究人员在顶级期刊《Nature》上发表了题为“Creatine kinase B controls futile creatine cycling in thermogenic fat”的文章,揭示了脂肪细胞中调节无意义肌酸循环的关键蛋白——肌酸激酶B(CKB),并验证了CKB对脂肪细胞产热和生命体代谢的重要作用。


https://doi.org/10.1038/s41586-021-03221-y

研究人员首先使用同位素法来研究棕色脂肪细胞中的肌酸激酶活性,发现棕色脂肪细胞表现出强大的肌酸激酶活性。并通过定量蛋白组学进一步确定了CKB是棕色脂肪细胞中最丰富的肌酸激酶。

为了进一步研究CKB表达在脂肪细胞中的生理调节作用,研究人员让小鼠分别暴露在寒冷环境(6℃)和高温环境(30℃)中,结果发现在冷暴露的棕色脂肪组织中,CKB mRNA 的水平显著增加,说明CKB参加棕色脂肪细胞的产热过程。



已有研究证明,脂肪产热过程受到cAMP调控,通过β3-肾上腺素通路促进。研究人员使用药理刺激β3-肾上腺素受体发现CKB mRNA的水平明显增加,这说明CKB表达在cAMP介导的产热通路下游,并调控CKB蛋白含量的产生。


CKB表达受cAMP信号通路调节

接下来,研究人员使用shRNAs沉默CKB基因的表达,发现敲低CKB不会影响棕色脂肪细胞的分化,但是会降低细胞的耗氧量,说明CKB主要调节线粒体ATP的降解。同时,敲低CKB不会改变非产热细胞的呼吸作用,除CKB以外的肌酸激酶也不会改变棕色脂肪细胞的呼吸,说明CKB是有选择性的调节棕色脂肪细胞的呼吸。定量蛋白组学和亚细胞定位进一步确定了CKB广泛存在于线粒体中。


CKB靶向线粒体并调节无意义肌酸循环

随后,研究人员确定了无意义肌酸循环是产热脂肪细胞的独特特征,并验证了CKB作为脂肪细胞中线粒体肌酸激酶,是无意义肌酸循环所必需的。通过构建敲除CKB基因的小鼠,研究人员发现在饮食量一定的情况下,敲除基因的小鼠积累的脂肪更多,更容易肥胖,而且空腹的血糖更高,胰岛素的敏感度也受损。这说明CKB可以促进代谢健康。


敲除CKB基因小鼠的空腹血糖和胰岛素敏感度

总的来说,这项研究说明了在脂肪细胞产热过程中,CKB是所有肌酸激酶中最具有活力的,通过调控CKB的生成,或许能减少因为肥胖而导致的并发症。

参考资料:

1.Creatine kinase B controls futile creatine cycling in thermogenic fat

2.https://www.nature.com/articles/s41586-021-03221-y

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