Science | 重大进展!首次发现针对靶标的miRNA降解的蛋白质
iNature · 2020/11/18
研究发现针对靶标的miRNA降解(TDMD)需要ZSWIM8 Cullin-RING E3泛素连接酶。

本文转载自“ iNature”

导言

MicroRNA(miRNA)与Argonaute(AGO)蛋白相关联,以指导广泛的转录后基因抑制。尽管与AGO的结合通常可保护miRNA免受核酸酶的影响,但与某些非常规靶RNA的广泛配对可触发miRNA降解。

2020年11月12日,David P. Bartel团队在Science 在线发表题为“The ZSWIM8 ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA degradation”的研究论文,该研究发现针对靶标的miRNA降解(TDMD)需要ZSWIM8 Cullin-RING E3泛素连接酶。

这一发现和其他发现提示并支持了TDMD的机理模型,在该模型中,通过泛素蛋白-蛋白酶体途径进行的AGO靶标蛋白水解暴露了miRNA的降解。 此外,功能丧失研究表明ZSWIM8 Cullin-RING连接酶可加速哺乳动物,果蝇和线虫细胞中多种miRNA的降解,从而确定了大多数短寿命miRNA的半衰期。 这些结果阐明了TDMD的机制,并扩展了其在塑造动物中miRNA水平方面的研究的推动作用。

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微小RNA(miRNA)是与mRNA中的位点配对的〜22个核苷酸(nt)RNA,这会导致这些mRNA靶标更快地降解和/或翻译抑制。总体而言,miRNA调节大多数人类mRNA,而在哺乳动物中发现的90个广泛保存的miRNA家族中,大多数是生存力或正常发育所必需的。与通常仅在几个小时后衰变的mRNA相比,大多数miRNA的持久时间要长得多,通常长于一天,有时长于一周。这种稳定性可以通过将每个miRNA留在效应蛋白Argonaute(AGO)中来解释,该蛋白在其整个长度上都与miRNA相互作用,从而保护其免受核酸酶的破坏。

尽管大多数miRNA都具有稳定性,但有些miRNA的寿命相对较短,半衰期在<2小时至10小时之间。miRNA与异常高度互补的靶标之间的配对会触发miRNA的衰变,从而颠倒典型的调节逻辑。这种现象称为靶标导向的miRNA降解(TDMD),最初是在将反义miRNA抑制剂或具有广泛配对的人工靶标引入细胞后,或在被某些疱疹病毒感染后表达的,这些疱疹病毒表达具有广泛配对位点的转录本指导宿主抗病毒miRNA降解。

最近,还发现了四个细胞转录物可触发TDMD。例如,Cyrano长非编码RNA(lncRNA)指导miR-7 miRNA的有效降解。删除Cyrano或突变Cyrano中与miR-7广泛配对的位点后,稳态miR-7水平在某些细胞和组织中增加了多达50倍。而且,在失去Cyrano后,miR-7的半衰期增加,与大多数其他miRNA相似。

与触发TDMD的广泛配对位点相反,大多数miRNA调控位点仅与miRNA种子区域(来自miRNA 5'末端的2-8个核苷酸)配对。一些位点还具有补充配对,但是这种配对不太常见(仅在5%的优先保守位点中保守),并且很少接近miRNA 3'末端,这解释了为什么大多数调节位点都不会触发TDMD。对TDMD机制的更好理解将受益于这种现象所需的蛋白质的鉴定。尽管TDMD于十多年前首次被描述,但尚无此类蛋白的报道。

该研究发现针对靶标的miRNA降解(TDMD)需要ZSWIM8 Cullin-RING E3泛素连接酶。这一发现和其他发现提示并支持了TDMD的机理模型,在该模型中,通过泛素蛋白-蛋白酶体途径进行的AGO靶标蛋白水解暴露了miRNA的降解。此外,功能丧失研究表明ZSWIM8 Cullin-RING连接酶可加速哺乳动物,果蝇和线虫细胞中多种miRNA的降解,从而确定了大多数短寿命miRNA的半衰期。这些结果阐明了TDMD的机制,并扩展了其在塑造动物中miRNA水平方面的研究的推动作用。

参考资料:

[1] The ZSWIM8 ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA degradation

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