国内高校在阿兹海默症领域取得重大突破!有望恢复患者认知
2020/10/14
该药物可有效穿透血脑屏障,在恢复AD小鼠的认知能力的同时无明显副作用。

阿兹海默症(AD)是一种常见的起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,其特征是患者认知能力的逐渐下降。尽管全球每年在该疾病领域的研发成本为1万亿美元,但是新药研发现状仍然不容乐观。

近日,河南大学-麦考瑞大学生物医学联合创新中心南开大学的研究人员共同发表在《Science Advances》的一项研究报告为阿尔茨海默症的靶向治疗提供了新的思路

报告指出,研究人员已经开发出一种高分子siRNA纳米药物Gal-NP@ siRNA,并在小鼠实验中证实该药物可有效穿透血脑屏障,在恢复AD小鼠的认知能力的同时无明显副作用


DOI:10.1126/sciadv.abc7031

AD两大主要病理特征β-淀粉样蛋白积聚导致形成老年斑tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结。先前的研究表明,β淀粉样蛋白相关的酶BACE1是治疗AD最具潜力的靶点,而小干扰RNA(siRNA)通过BACE1的特异性沉默显示出对AD治疗的巨大希望。

问题在于,如何安全有效地将药物递送至脑内?人脑具有一套完整的保护机制,能抵御有害物质的侵袭,其中血脑屏障更是阻挡药物到达大脑的“拦路虎”。多数药物由于因为无法突破这道“关卡”而无法发挥疗效。

在这项研究中,研究人员使用此前报道过的“三重相互作用”(电荷,氢键,疏水)稳定化方法,开发了一种糖基化的纳米递送系统。该系统利用血糖控制的葡萄糖转运蛋白1(Glut1)的运转促进纳米药物突破血脑屏障。相对于传统的单重作用力(电荷)稳定的siRNA纳米药物,这种药物具有更好的siRNA包裹能力和压缩能力,能够形成较小的纳米颗粒。

为了量化siRNA沉默BACE1基因的效率,研究人员使用Gal-NP @ siRNA处理了小鼠脑神经瘤细胞(Neuro-2a细胞),发现BACE1基因在Neuro-2a细胞中已充分沉默,BACE1 mRNA和蛋白质分别下调了约46%和45%。


Gal-NP @ siRNA对BACE1 mRNA(F)和蛋白质(G)的表达水平的影响

药代动力学评估显示,在输注Gal-NP @ siRNA 1小时后小鼠脑内蓄积的siRNA达到峰值,并且24小时内脑内的siRNA蓄积仍然十分可观


单剂量注射后通过荧光成像评估的Gal-NP @ Cy5-siRNA在小鼠体内的时程成像

当然,关键问题在于,这种药物在治疗AD方面的效力如何?

研究人员使用一种在AD研究中常用的转基因小鼠,每3天通过尾静脉注射一次纳米药物。行为测试表明,小鼠认知能力得到显著改善。对小鼠脑组织进行分析后,研究人员发现,小鼠的海马和皮质BACE1蛋白水平均显着降低,AD的病理学特征的表现显着降低。


总之,这项研究带来了一种靶向BACE1的有效的阿兹海默症疗法。文章最后提到,这种方法不仅有望治疗阿兹海默症,还可拓展用于其它脑部疾病如帕金森症、脑胶质瘤等的靶向基因治疗。

参考资料:

1.Blood-brain barrier–penetrating siRNA nanomedicine for Alzheimer’s disease therapy.

2.生命科学学院生物医学联合创新中心在Science Advances发表研究新进展.

3.多重作用力稳定的siRNA纳米药物介导神经胶质瘤治疗.

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