寻求治愈肿瘤终点,需要翻越“十座大山”
2020/09/28
治愈肿瘤的未来在于免疫联合治疗方案的创新、融合与转化。

本文转载自“MedSci梅斯”微信公众号。


Pixabay

有句话让人印象深刻:人只要活得够久,最终都逃不过癌症。

当前全世界1/6的死亡是癌症造成的。根据WHO最新发布的《2020年世界癌症报告》显示,在未来的20年中,全世界的癌症病例数可能会增加60%。而在中低收入国家中,增幅可能高达81%。


2020年世界癌症报告,IARC,WHO

在中国,癌症导致的30-69岁人群的死亡率排名世界第二。作为世界上人口最多的国家,中国新增癌症病例占全球23%以上,其中约50%的新病例来自肝癌、食管癌和胃癌;死亡人数约占全球的30%。在过去40年中,肺癌导致的死亡占中国所有癌症的27.3%,已取代胃癌成为癌症死亡的主要原因。

癌症负担在不断上升,我们没有时间可以浪费。在预防、早期诊断以及使用循证可行的干预措施方面,还有很多工作需要做。好在近年来,免疫治疗发展迅速,为对抗肿瘤提供了新的治疗策略,备受关注和期待。

9月20日,在第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会上,中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明院士分享了一次精彩报告,题目是“免疫治疗十大挑战”。这份信息量巨大的15分钟报告为我们展示了未来在抗肿瘤治疗中,免疫治疗扮演的重要角色,以及当下亟待攻克的难点。下面,本文将尽可能对报告进行充分阐述,以飨读者。


截至今日,能载入史册的医学革命共有11次。从最初的1895年伦琴发现X射线,到最近的2010年开发出肿瘤免疫DC疫苗,这11次飞跃式发展都拥有两个共性:科技创新和跨界融合。


CSCO 2020年会于金明教授报告截图

而在肿瘤内科治疗中有三次革命,第一次是以细胞周期为主的化疗——卡氮芥治疗淋巴瘤,第二次是以基因突变为基础的靶向治疗——曲妥珠单抗治疗乳腺癌,第三次是以免疫逃逸为基础的免疫治疗——前列腺癌治疗性疫苗Provenge的开发应用。免疫治疗和当年青霉素的发现一样,青霉素虽然没有解决感染的全部问题,但它开启了一场轰轰烈烈的抗生素革命,而免疫治疗和免疫联合治疗,也必将颠覆传统理念,对肿瘤治疗产生革命性贡献。

但我们不得不承认免疫治疗仍有很多问题,今年《细胞》(Cell)上一篇题为“Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy”的文章便指出,免疫治疗仍面临十大挑战。


DOI: 10.1016/j.immuni.2019.12.011

一、肿瘤异质性

肿瘤异质性导致不同情况下免疫治疗效果不同,这是精准免疫治疗面临的极大挑战。肿瘤的异质性有三个:患者间的异质性、肿瘤间的异质性以及肿瘤内的异质性。从DNA水平、RNA水平和蛋白水平三个层面讲,也有所不同。Cell和《自然》(Nature)上的重磅文章就此分别做过陈述。2011年,Cell上的文章指出,肿瘤是群体细胞,由于它的微环境和肿瘤突变负荷(TMB)不同,导致了它的异质性。Nature也在同年讲到,单个细胞在分化、分裂中存在异质性。

有研究探讨了异质性多元化的驱动因素,TMB、细胞因子以及PD-L1等重要肿瘤标志物的不同水平,意味着不同肿瘤对免疫治疗的敏感性不同。以小细胞肺癌为例,它的TMB很高,但并不是免疫治疗的热肿瘤,而是免疫沙漠型肿瘤,这是因为它缺乏启动免疫监视的信号,TMB不利于T细胞功能。


CSCO 2020年会于金明教授报告截图

二、免疫治疗耐药

原发性、适应性及获得性耐药是免疫治疗最大挑战。不管是内源性还是外源性的耐药机制,我们目前仍未摸清。应该怎么办?这就需要免疫治疗联合其他方案,形成“免疫+”概念,用“抱团取暖”来延缓或克服耐药,提高疗效。免疫治疗要早期用、早线用、联合用,效果才会好。

免疫联合化疗。Keynote-024研究曾风靡一时,研究认为,PD-L1≥50%表达的晚期非小细胞肺癌患者,可以采用chemo-free(去化疗)方案。但近期研究发现,不管是在非鳞非小细胞肺癌,还是鳞癌患者中,即便是PD-L1≥50%的患者,采用免疫治疗+贝伐单抗+化疗/免疫治疗+化疗疗效仍好于单纯免疫治疗。因此能否有必要chemo-free,目前仍值得商榷,“弱化疗”或许是一种可能。

免疫联合放疗。二者在非小细胞肺癌治疗全程都不可或缺。体部立体定向放疗(SBRT)方案对于早期不能耐受手术的患者可以达到和手术相同的疗效,但是如果同时联合免疫治疗,对于局部晚期肺癌患者来说,会使疗效好上加好,称作“太平洋海啸”。同时,我们也首次研究证明,放疗和免疫联合可以延长晚期非小细胞肺癌寡转移的PFS和OS,研究结果发表在《柳叶刀-呼吸》(Lancet Resp)杂志。


CSCO 2020年会于金明教授报告截图

2008年以后,因为抗血管生成药物及一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物相继出现,晚期肺癌患者生存得到显著提高,联合免疫治疗方案也得到积极结果验证,因此探索免疫联合方案仍大有可为。

三、免疫预后预测标志物

明确多重标志物与愈后的关系,有助于实现个体化精准免疫。例如,PD-L1表达越高,晚期肺癌患者免疫治疗长期生存几率越高,且更多的获益来自于早期显效。但荷兰的PEMBRO-RT研究结果显示,采用放疗和免疫联合方案时,反而PD-L1阴性者效果好。对此,未来就需要通过组织学、液体活检、分子影像等方法个体化地探索免疫疗效和损伤。


CSCO 2020年会于金明教授报告截图

四、临床前研究模型

临床前模型的临床转化能力是有限的。目前主要采用老鼠等动物做实验,为达到实验目的,经常需要在7天内就让肿瘤长得很大,这与人类历经十年、几十年的肿瘤自然发生发展完全不同,因此微环境肯定存在差异。

五、人体器官和免疫特性

我们对特定器官的肿瘤免疫状况仍然不够了解。对于免疫疗法来说,脑胶质瘤就属于冷肿瘤,而肺和皮肤肿瘤就是热肿瘤。目前这种器官特异性机制还未掌握,仍面临巨大挑战。

六、免疫疗效评价标准

免疫治疗有很多疗效评价标准,例如iRECIST、imRECIST等,但若在国外杂志投稿中采用这些评价系统,恐怕面临退稿,而传统的RECIST标准则可能更容易被接受。

但是,虽然RECIST标准目前临床应用最广泛,其对假进展和超进展及疗效分离评估能力仍然有限。目前免疫治疗后的超进展发生率很高,国外报道数据为13.8%,而化疗仅有5%。因此,如何寻找免疫治疗更好的疗效评价标准,也是免疫治疗的一大问题。未来我们需要积极寻找相关标志物。


CSCO 2020年会于金明教授报告截图

七、免疫治疗应用时间

免疫治疗的巩固和维持时间尚无定论。CM153实验结果显示,连续免疫治疗(Continuous)要比仅治疗1年就停止具有更好的PFS获益。恶黑色素瘤免疫治疗达到完全缓解(CR)以后,做维持治疗小于半年和大于半年相比,患者存活率明显不同。但目前我们尚未对免疫维持治疗的具体时限形成一种潜意识。

八、免疫联合与疗效优化

探索免疫联合方案克服耐药作用的机制面临挑战。针对免疫炎症型、荒漠型肿瘤,我们需要探索免疫联合治疗方案。由于抗肿瘤免疫节点颇多,因此未来最佳的免疫治疗方案一定不是单打独斗,需要多管齐下,争取早显效。但联合方案不等于“乱炖”,也不是排列组合,在用药顺序和时机、剂量配比等方面都需要达到精准联合与优化。

九、免疫治疗毒副作用

免疫治疗有时会导致很多严重、致死性并发症,包括心肌炎、肺炎、肠炎、肝炎等,且不同的药物免疫毒性不同。


CSCO 2020年会于金明教授报告截图

免疫毒性并不仅仅是指免疫反应或过敏反应,还可能源于脱靶或其他原因。我们已经了解化疗、靶向治疗的副作用产生机制,因此也能采取相应预防措施,但是免疫治疗如何损伤正常组织尚不清楚。目前探索的可能机制包括①T细胞活性增强②解除原有免疫抑制之后自身抗体水平升高③炎性细胞因子和化学趋化因子水平升高以及④与正常组织表达的受体直接结合导致补体介导的炎症反应增强。探明确切损伤机制,才能帮助我们进行有效预防和干预。

十、激素和抗生素对疗效的影响

类固醇和抗生素的使用会对免疫治疗效果产生影响和挑战,需认真衡量免疫治疗中应用类固醇及抗生素的利弊,应避免长期、大量使用类固醇及广谱抗生素。


CSCO 2020年会于金明教授报告截图

总之,治愈肿瘤的未来在于免疫联合治疗方案的创新、融合与转化。抗肿瘤免疫治疗前途光明,但道路曲折。我们仍需把握好方向,在免疫联合放化疗及其他治疗、多靶点和更强靶点、预测标志物的探索方面需加大“油门”,持续加力;而免疫单药疗效低、免疫毒性大且不能预测、人体复杂的免疫网络机制都是前路上的“刹车”警戒,让我们不断调整方向,持续探索。

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