Nature:科学家找到让癌细胞“消停”的关键——TRIM37具有“两重性”作用
2020/09/11
PLK4抑制剂有望成为新一代抗癌药。

9月9日,《Nature》在线发表的最新文章中,同时出现了2篇关于癌症治疗的重要论文,且恰巧都与TRIM37有关。上一条推文已经详细介绍了TRIM37的过度表达会影响癌细胞的基因组稳定,导致其无法分裂。在本条推文中,小编将详细介绍关于TRIM37的另一篇论文——在PLK4抑制的癌细胞中,TRIM37是如何影响细胞分裂的


https://doi.org/10.1038/s41586-020-2710-1

进入有丝分裂的细胞有两个中心体,这些中心体会催化用于组装有丝分裂纺锤体的微管产生。每个中心体在其核心处都有一个中心粒,中心粒会募集一种蛋白质基质,称为中心粒外周物质,该物质可成核并锚定微管。而中心粒在细胞周期耦合过程中的复制是由Polo家族激酶PLK4控制的

已经开发出了一种具有选择性和细胞活性的PLK4抑制剂——centrinone。在这种抑制剂存在的情况下,无法进行中心粒复制的细胞在持续分裂时会产生无中心体的细胞,这种细胞仍然能够形成双极纺锤体,称为非中心体纺锤体组装,但纺锤体组装和染色体排列会被延迟并且容易出错,致使染色体分离失败,最终导致生长停滞。

来自美国加州路德维希癌症研究所的科学家发现:抑制PLK4后的非中心体纺锤体组装取决于中心体泛素连接酶TRIM37的水平。低水平的TRIM37可加速非中心体纺锤体组装并促进PLK4被抑制的细胞增殖,而较高水平的TRIM37会抑制非中心体纺锤体组装,从而导致有丝分裂失败和增殖停止。

TRIM37基因座位于17q22和17q23的边界,这个染色体区域在许多癌症中都有扩增,在大约50-60%的神经母细胞瘤和大约10%的乳腺癌中扩增最显著。研究人员分析了TRIM37扩增的2种乳腺癌细胞和4种神经母细胞瘤细胞系,并以TRIM37未扩增的4种癌细胞作为对照。结果显示,虽然TRIM37未扩增的4种癌细胞系由于有丝分裂错误的增加而降低了速率,但仍继续在centrinone作用下增殖。相比之下,6种TRIM37水平升高的癌细胞系无法在centrinone作用下增殖。此外,实时成像显示,PLM4抑制后,TRIM37的水平与有丝分裂缺陷的严重程度之间存在显著相关性。


TRIM37水平决定了有丝分裂结局和对PLK4抑制的癌症特异性敏感性

那么,为什么降低TRIM37水平能改善非中心体的有丝分裂,而提高TRIM37水平则使其易于失败?

经过研究,团队发现了一个出人意料的结果:降低和增加TRIM37蛋白水平的作用在机理上是截然不同的,在TRIM37水平降低的两种细胞中,PLK4既存在于中心体,也经常存在于与中心体不同的单个大的浓缩物中,它们可以自组装为浓缩物,该浓缩物可以募集其他中心体成分并充当异位微管形成核中心。而TRIM37蛋白水平的增加会阻止PLM4的这种作用。这也就解释了为什么降低TRIM37水平能改善非中心体的有丝分裂。


TRIM37可以防止基于PLK4浓缩物的异位微管组织中心的形成

在研究相关机制的过程中,研究人员发现,当TRIM37过表达时,一种名为CEP192的中心体蛋白水平大大降低,而其他分析组分的水平未改变。进一步的实验数据证明,高水平的TRIM37通过降低CEP192水平,增强了对PLK4抑制的敏感性。

CEP192是一种多功能支架,可结合PLK4来控制中心粒复制,并与有丝分裂激酶PLK1和Aurora A结合以控制中心粒外周物质的组装。


TRIM37水平升高导致CEP192降低,从而增强了对PLK4抑制的敏感性

这些数据表明,CEP192与PLK4一样是TRIM37的直接靶标。但是,与PLK4相反,CEP192蛋白水平受TRIM37连接酶活性的控制,尤其是在不存在中心体的情况下。因此,升高的TRIM37水平通过引起CEP192水平的降低而赋予对PLK4抑制的敏感性

总之,这两项研究都揭示了抑制PLK4对于某些TRIM37高表达的癌症具有治疗的潜力,PLK4抑制剂有望成为新一代抗癌药。

参考资料:

[1] TRIM37 controls cancer-specific vulnerability to PLK4 inhibition

查看更多
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test