“塔斯马尼亚恶魔”的肿瘤自然消退,为人类抗癌斗争带来了曙光
2020/08/11
塔斯马尼亚恶魔的肿瘤消退能否为人类癌症斗争提供新的见解?

大家看过《塔斯马尼亚恶魔》这部电影吗?影片讲述了一群胆大的雪上项目爱好者闯入塔斯马尼亚大山,从而诱发了这片土地上古老土著的诅咒,巨大的塔斯马尼亚恶魔向他们发动攻击的故事。


片中这个“恶魔”的原形,其实是一种小动物——袋獾。由于这种来自塔斯马尼亚州的动物脾气暴躁又好打架,因而有了“塔斯马尼亚魔鬼”这个外号。然而,一种名为“袋獾面部肿瘤(DFTD)”的疾病使袋獾群体几乎遭遇“灭顶之灾”。

DFTD是一种通过咬伤传播的癌症,被感染的动物在12-18个月内的死亡率达100%。神奇的是,在感染了这种癌症的袋獾群体中发现了不到20例肿瘤自然消退的现象。这种自发性肿瘤消退在少数人类癌症患者中也有报道,但肿瘤自行消退的具体机制是什么呢?塔斯马尼亚恶魔的肿瘤消退能否为人类癌症斗争提供新的见解?

近日,由美国华盛顿州立大学生物科学学院带领的研究团队在《遗传学》杂志上发表了题为“Spontaneous Tumor Regression in Tasmanian Devils Associated with RASL11A Activation”的文章。他们发现,消退的肿瘤中表达了一种减缓肿瘤细胞生长的基因——Ras样蛋白家族成员11A(RASL11A),但在非消退的肿瘤中,这种基因被沉默了


https://doi.org/10.1534/genetics.120.303428

具体而言,研究人员起初认为DFTD自发性衰退的原因是因果突变。然而,经过消退和非消退肿瘤的比较基因组学分析后,并未在袋獾基因组中发现相关变体。但其中的一项结果引起了研究团队的注意——消退肿瘤中RASL11A的5'非翻译区中出现了单点突变,而RASL11A是rDNA转录的调节剂和公认的肿瘤抑制因子。

那么,RASL11A的表达与肿瘤消退相关吗?研究人员对两个消退肿瘤和两个非消退肿瘤的转录组进行了测序,结果显示,RASL11A在退化的肿瘤中表达,但在非退化的(即野生型)肿瘤中并未表达,与其在人类前列腺癌和结肠癌细胞系中的低表达一致。这表明,RASL11A的5'非翻译区的单点突变可能导致这种肿瘤抑制因子在退化的肿瘤中表达,并最终导致肿瘤消退


恶性面部肿瘤中肿瘤消退的遗传分化

为进一步验证该结果,研究人员直接测试了RASL11A的表达是否会对肿瘤细胞增殖或存活产生负面影响。结果发现,RASL11A表达明显降低了肿瘤细胞总体的增殖频率,这证实了RASL11A的表达在肿瘤消退中的重要作用


RASL11A激活抑制体外肿瘤细胞增殖

像许多肿瘤表型一样,DFTD中的肿瘤消退可能是多种基因参与的,但对单个基因突变产物的干扰就足够阻止肿瘤的生长。最近一项关于人类癌症的荟萃分析发现,一个突变足以影响RAS通路功能。此外,在所有人类癌症中,约有30%出现了RAS等位基因突变。因此,RASL11A激活作为抑制肿瘤的天然机制为癌症治疗提供了潜在靶点。

参考资料:

https://www.genetics.org/content/215/4/1143

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