惊!诱发癌症的凶手“omikli超突变”,比常见致癌物更可怕
2020/08/07
突变雾(omikli)是一种普遍现象,在某些肺癌或乳腺癌中,超过一半的APOBEC突变是由这种突变机制引起的。

癌症的发生来自细胞内DNA的变化,当基因突变更改细胞DNA的组合顺序时,就很可能诱发癌症。超突变也是一种基因突变,能通过“以一传百”的方式产生大量的DNA突变,可能会诱导多种癌症的发生,例如APOBEC3(A3,胞嘧啶脱氨酶)的作用下发生的“突变阵雨(kataegis)

先前的研究发现,超突变与DNA错配修复有关。当细胞感觉到其DNA的不匹配时,它们会进行DNA修复反应,来矫正复制过程中产生的碱基错配,从而保持遗传的忠实性。虽然,kataegis在体内并不普遍,但A3突变对癌症的发生发展具有重要意义

近日,发表在《Nature Genetics》的一篇名为“DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers”的文章再次对超突变进行了详细的解答。由来自西班牙加泰罗尼亚高等研究院(ICREA)Fran Supek带领的团队进行了该项研究,他们发现了一种新型的超突变omikli突变雾)当APOBEC3酶和DNA修复过程同时活跃时,APOBEC3会“劫持”DNA修复,从而产生突变雾(omikli)


Doi:10.1038/s41588-020-0674-6

研究人员发现,突变雾(omikli)是一种普遍现象,在某些肺癌或乳腺癌中,超过一半的APOBEC突变是由这种突变机制引起的甚至一些与病毒相关的癌症(例如子宫癌或某些头颈癌)也与这种突变相关

为了系统地探究不同类型的人癌细胞中的突变情况,研究人员首先开发了一种新的统计方法查看肿瘤的全基因组序列。结果发现,45%的突变发生在A3酶存在的条件下,这说明了A3酶很可能诱发了局部的超突变。通过进一步的研究,令人惊讶的是,竟然在至少76%的肿瘤中发现了omikli的超突变。这说明omikli可能是多种癌症的诱因


肿瘤中的局部超突变(部分截图)

既然发现omikli可能是多种癌症的关键诱因,紧接着研究人员做了相关实验考察了诱发omikli超突变的机制。结果发现,细胞中原本正常的修复过程为A3酶提供了诱变所需的单链DNA底物(ssDNA),竟促进了A3酶的突变,结果DNA的修复过程将这种突变引向了早期复制且基因丰富的结构域,在肿瘤中产生大量的omikli簇和非簇状突变


肿瘤中的DNAX修复与APOBEC诱变相关

为了比较不同“诱变剂”诱发癌症的潜力,接下来,研究小组引入功能影响密度(FID),即在观察到的所有突变中推定有影响的突变所占的比例。结果发现,A3的FID比外部诱变剂增加了2到11倍。因为A3突变与早期复制过程密切相关,这个过程是在富含基因的染色体结构域中进行的。看来,A3突变对遗传物质的影响将是巨大的

这也正如Fran Supek所言,这种由APOBEC驱动的omikli突变雾与常见的强致癌物(如烟草烟雾或紫外线辐射)的诱发癌症的潜力相同甚至更容易致癌


A3聚集突变的影响

总之,该项研究发现了另一个超突变类型“omikli”,这种突变类型会促进癌症的发展,抵抗药物和放射线治疗。但从另一个角度看,我们已经知道了APOBEC酶在omikli发生中起着关键性作用。那么,我们能否可以利用APOBEC作为癌症治疗的一个靶点来抑制癌症的进展和侵袭性呢?研究小组将进一步研究清楚是什么触发了APOBEC系统,这将值得期待。

参考资料

[1] DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers.

[2] APOBEC3A can activate the DNA damage response and cause cell‐cycle arrest.

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