又双叒登Nature子刊!四链DNA结构首次在乳腺癌细胞中发现
2020/08/06
DNA的G-四链体是由富含串联重复的鸟嘌呤的核酸序列折叠形成的四链体螺旋结构,目前认为其与基因表达调控和基因组稳定性有关。

1953年4月25日,来自英国剑桥大学的两位科学家Francis Crick和James Watson在《Nature》发文,率先提出了如今众所周知的双螺旋DNA模型,这一发现后来被称为分子生物学时代的开端。


https://doi.org/10.1038/171737a0

2013年,同样来自剑桥大学的Shankar Balasubramanian领导的研究人员在《Nature Chemistry》杂志上发表文章,用有力证据首次证明四链DNA结构(G-四链体)的确存在于人体活细胞中,而且这些非同寻常的结构可能具有重要的生物学功能。


https://doi.org/10.1038/nchem.1548

G-四链体,是由4个鸟嘌呤作为基础发生交互作用结合成为一个正方形,它们是一种暂时性结构,大量存在于即将分裂的细胞之中,它们出现在染色体核和染色体终端(可以保护染色体免受损害)。


7月20日, Balasubramanian团队在 Nature Chemistry 杂志上再次发表了论文。该研究发明了一种荧光标记,它可以附着在人类活细胞的DNA G-四链体上,这使得研究人员第一次观察到了这种特殊的DNA结构是如何形成的,以及它在基因转录中发挥作用。


https://doi.org/10.1038/s41557-020-0506-4

8月3日,继在活细胞内证实存在G-四链体,以及在活细胞内观察到G-四链体后,Shankar Balasubramanian团队又双叒有新发现。他们首次证明,DNA的G-四链体在特定类型的乳腺癌中起着至关重要的作用。这一发现为个性化医学提供了有希望的新目标。相关研究结果发表在《Nature Genetics》杂志上。

Balasubramanian说:“我们都熟悉DNA的双链、双螺旋结构,但在过去十多年中,人们越来越清楚地认识到,DNA也可以以四链结构存在,而且它们在人类生物学中发挥着重要作用。它们在快速分裂的细胞中含量特别高,比如癌细胞。这项新研究是我们首次在乳腺癌细胞中发现它们。”


https://doi.org/10.1038/s41588-020-0672-8

具体来说,由于肿瘤间和肿瘤内异质性,对抗癌疗法的反应和耐药性有所不同。为此,Balasubramanian团队开发并使用定量测序技术绘制了22种乳腺癌患者来源的肿瘤异种移植(PDTX)模型中的差异富集的DNAG-四链体结构形成区域(∆G4Rs)。

在癌症发生期间,DNA复制和细胞分裂过程中,基因组的大部分区域可能会错误地复制多次,从而导致所谓的拷贝数异常(CNAs)。研究人员发现,G-四链体在这些CNAs中很常见,尤其是在转录和驱动肿瘤生长中起着至关重要作用的基因和遗传区域中。

虽然我们经常认为乳腺癌是一种疾病,但研究发现乳腺癌至少有11种已知亚型,每种亚型对不同的药物可能有不同的反应。在这项研究中,研究团队发现每种乳腺癌亚型都有不同的G-四链体模式。确定肿瘤G-四链体的特定模式可以帮助研究人员确定女性乳腺癌的亚型,从而能够为她提供更个性化、更有针对性的治疗。

此外,研究人员还确定了两个合成分子靶向G-四链体,即吡啶抑素和CX-5461,它们可以靶向G四联体,并可能阻止细胞复制其DNA并阻止细胞分裂,从而阻止失控的细胞增殖——癌症的根源。

总结来说,这项研究发现G-四链体的丰度和位置揭示了它们在癌症生物学和乳腺癌异质性中的重要性,也可作为抗击乳腺癌的潜在目标。

参考资料

Unusual four-stranded configuration of DNA plays a vital role in breast cancer

New study may offer a novel, potential target for treating breast cancer

四链DNA再登Nature子刊:G-四链体在乳腺癌中普遍存在,可作为分型和治疗靶标

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