新冠病毒难攻克的原因找到了!原来是模仿人mRNA“帽子结构”,即时逃脱免疫识别
2020/07/31
SARS-CoV-2能模拟人的mRNA修饰过程来“伪装”自己,从而顺利地逃过免疫系统的识别。

去年年末,新冠病毒(SARS-CoV-2) 的“突袭”在全球掀起了一场“腥风血雨”,历时半年,令全国人民欣慰又自豪的是,中国的新冠疫情已经得到了较好地控制。然而,这个“折腾”得全球不得安宁的病毒到底为什么那么难消灭呢?

近日,《NatureCommunication》发表了一篇名为“Structuralbasis of RNA cap modification by SARS-CoV-2”的文章,为我们解答了疑惑。该项研究发现:原来,SARS-CoV-2能模拟人的mRNA修饰过程来“伪装”自己,从而顺利地逃过免疫系统的识别。

该研究揭示了SARS-CoV-2病毒mRNA加帽封端的具体机制并发现了可用于治疗的抗病毒位点,将为新冠肺炎(COVID-19)的治疗提供了一个新颖的解决策略。


Doi:10.1038/s41467-020-17496-8

据先前的研究可知,SARS-CoV-2通过多种病毒非结构蛋白的膜结合酶复合物来复制和转录其RNA。在RNA合成过程中,为了“伪装”真核生物mRNA的结构,SARS-CoV-2会通过S-腺苷甲硫氨酸(SAM)甲基化mRNA的第一个核苷酸的核糖2'-O,对病毒mRNA的5’末端进行“加帽修饰”,完成从RNA“帽0”(Cap-0, me7GopppA1)到RNA“帽1”(Cap-1, me7GopppA1m)的转变。

nsp16和nsp10(非结构蛋白)的活性可影响SARS-CoV-2的“加帽修饰”过程。nsp16需要与nsp10结合才能发挥甲基转移酶功能,形成的nsp16/nsp10复合物对于病毒RNA的合成和稳定以及病毒的增殖有着重要作用。

在本研究中,研究人员成功观察到在同源RNA底物类似物和甲基供体SAM的存在下,SARS-CoV-2nsp16和nsp10三元复合物的高分辨率结构(分辨率高达1.8 Å)


SARS-CoV-2 nsp1/nsp10三元复合物的整体结构

此外,他们发现nsp16/nsp10异二聚体是通过甲基化SARS-CoV-2mRNA第一个核苷酸核糖的2'-O形成的。研究人员还与登革热病毒(PDBID:5DT0)和牛痘(PDBID:1AV6)的核糖2'-O的结构进行了比较,结果发现,RNA/DNA病毒中RNA帽的几何排列构象不同,并推测可利用SARS-CoV-2RNA帽的特殊结构设计特异性的抗SARS-CoV-2病毒的药物。


RNA帽和SAM结合和甲基化过程(红色棒:"RNA帽")

接下来,为了更清楚获得性突变在SARS-CoV-2nsp16中发挥的作用,研究人员对比了三个亚类(α,β和γ)的冠状病毒株的nsp16序列,有趣的是,SARS-CoV-2nsp16中存在的突变和纽约市暴发的COVID-19的有关病毒株有着高度的相似性。此外,他们还找到了一个重大发现:nsp16中存在其他可被替代的配体结合位点,可用于结合小分子。


nsp16中的其他配体结合位点

这意味什么呢?简单来说,科学家利用这些新的发现,有望开发出能抑制nsp16形成复合体的小分子药物,从而阻断SARS-CoV-2的“加帽修饰”的过程,机体的免疫系统便可识别出SARS-CoV-2病毒,从而避免机体被病毒侵袭。

总之,该项研究揭示了SARS-CoV-2病毒复制过程中所需的一种关键酶的3D结构,还发现了在此结构中存在抑制该关键酶的结合位点。试想,或许我们可以通过nsp16的可替代的结合位点设计出靶向SARS-CoV-2和新出现的冠状病毒的药物。这将是我们对病毒现有认识的基础上,又向前迈了重大意义的一步。

参考文献:

[1] Structural basis of RNA cap modification by SARS-CoV-2.

[2] In Vitro Reconstitution of SARS-Coronavirus mRNA Cap Methylation.

[3] Biochemical and Structural Insights into the Mechanisms of SARS Coronavirus RNA Ribose 2′-O-Methylation by nsp16/nsp10 Protein Complex.id=10.1371/journal.ppat.1002294

[4] Crystal Structure and Functional Analysis of the SARS-Coronavirus RNA Cap 2′-O-Methyltransferase nsp10/nsp16 Complex.

[5] RNA 3'-end mismatch excision by the severe acute respiratory syndrome coronavirus nonstructural protein nsp10/nsp14 exoribonuclease complex.

[6] Human Coronavirus 229E Nonstructural Protein 13: Characterization of Duplex-Unwinding, Nucleoside Triphosphatase, and RNA 5′-Triphosphatase Activities.

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