Nature重磅:绕过免疫检查点IL-18BP限制,IL-18免疫治疗再获进展
2020/07/03
肿瘤微环境(TME)中产生的IL-18BP可作为“分泌型免疫检查点”,限制IL-18免疫治疗的疗效。

细胞因子是一种分泌蛋白,可用于肿瘤的免疫治疗。但因其治疗的特异性不理想,且可能产生毒性,所以临床应用有限。IL-18是IL-1细胞因子家族成员,可激活先天淋巴细胞和T细胞。由于IL-18能够诱导免疫细胞的增殖并增强其活性,近年来其在抗肿瘤方面的作用被广泛研究。

2020年6月24日,耶鲁大学医学院Aaron M.Ring课题组在《Nature》在线发表题为“IL-18BP is a secreted immune checkpointand barrier to IL-18 immunotherapy”的研究性论文。该研究发现,肿瘤微环境(TME)中产生的IL-18BP可作为“分泌型免疫检查点”,限制IL-18免疫治疗的疗效。因此,作者设计了一种不会被 IL-18BP 抑制的 IL-18(decoy-resistant IL-18,DR-18),抗肿瘤效果显著


doi:10.1038/s41586-020-2422-6

研究者发现IL-18R和IL-18BP在TME中普遍表达。为研究其功能,他们将MC38肿瘤移植到野生型C57BL/6小鼠或Il18bp−/−小鼠中,并用mIL-18或载体对其进行治疗。mIL-18对野生型小鼠的肿瘤生长没有影响,但能显著抑制Il18bp−/−小鼠的肿瘤生长。因此作者认为,IL-18BP可作为免疫检查点阻断IL-18的功能

据此,研究者设计了了超过2.5亿个mIL-18突变体,使用酵母表面展示技术,利用IL-18BP和IL-18Rα对它们进行定向选择及反选择,最终获得仅结合IL-18Rα而对IL-18BP亲和力极低的突变体,即DR-18。


图片来源:Nature

小鼠结肠癌和黑色素瘤模型的研究结果表明,DR-18的肿瘤抑制作用优于IL-18和PD-1抗体。DR-18与PD-1联合应用时疗效最佳,可以使大多数小鼠肿瘤完全消退。但是,在IL-18R敲除鼠中DR-18不影响肿瘤的生长。

那么,DR-18是如何在肿瘤免疫治疗中发挥作用的呢? 研究者进行了抗体介导的耗竭研究。结果表明,在小鼠结肠癌和黑色素瘤肿瘤模型中,CD8+T细胞和(或)CD4+T细胞耗竭可抑制DR-18的作用。因此,DR-18的抗肿瘤作用是由T细胞介导的

为了进一步研究DR-18对TME的影响,研究者对上述模型进行了单细胞RNA测序。结果表明,DR-18处理后,CD8+T细胞中效应分子(Ifng、Prf1和Gzmb)转录水平升高;而mIL-18或PBS处理后,CD8+T细胞则表现为耗竭型T细胞(TEX)。并且,DR-18可以有效提高肿瘤内外TCF+和PD-1+的干细胞样CD8+T细胞数量,进而发挥持久有效的免疫治疗作用。


图片来源:Nature

此外, NK1.1+细胞群的分析显示,DR-18处理后,NK细胞数量增加。总的来说,DR-18可以重塑TME,增强T细胞的功能,促进T细胞增殖,并能够促进抗肿瘤NK细胞的成熟和多功能性

作者团队用同样的方式设计了人源DR-18(hDR-18)。结果表明,hDR-18同样与IL-18Rα结合紧密(而非IL-18BP),能够刺激NF-κB信号转导而不被IL-18BP抑制。而且在人和猕猴的外周血单核细胞中,hDR-18均引起IFN-γ的产生。

总的来说,这项研究证明了IL-18BP在肿瘤免疫中发挥关键作用,作为分泌性免疫检查点限制IL-18的疗效。研究者设计的DR-18具有作用于CD8+TEFF细胞、干细胞样TCF1+ CD8+T细胞和NK细胞的能力,为DR-18和其他IL-18受体激动剂的临床开发提供了强有力的依据。

参考资料:

1.IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy.

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