Nature:CAR-T又有新用途,这次是逆转细胞衰老相关疾病
2020/06/19
CAR-T无限可能!

嵌合抗原受体(CAR)T细胞的出现,已经改变了难治性血液癌症的治疗方法。这些经过基因工程改造的免疫细胞可以精确地寻找并摧毁癌细胞。现在,美国纪念斯隆•凯特琳纪念堂(Sloan Kettering)的科学家正在挖掘CAR-T细胞的新用途,将它们用于逆转由衰老引起的疾病。这种疾病的范围很广,例如纤维化肝病、动脉粥样硬化和糖尿病等。相关研究结果发表在最新一期《Nature》杂志上。


https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9

衰老是一种组织中的慢性“警报状态”。进入衰老,意味着细胞周期的停止,阻止老化、受损或癌前细胞(premalignant cells)分裂。衰老细胞分泌一系列复杂的因子,这些因子可驱动称为衰老相关分泌表型(SASP)的反应。SASP发出“帮助我”信号,“唤醒”免疫系统的T细胞和NK细胞,促进衰老细胞的清除。在这些情况下,衰老是暂时的,有利于有机体。

然而,衰老是一把双刃剑。当衰老细胞滞留时,它们会促进慢性炎症,进而导致与年龄相关的疾病,例如动脉粥样硬化、癌症和纤维化。因此,靶向消除衰老细胞已成为一种有前途的治疗思路,美国纪念斯隆•凯特琳纪念堂的研究人员证实了这一想法的可行性。


CAR T细胞可用于去除衰老细胞

具体来说,为了找到针对衰老细胞的抗原,研究人员分析了人类和小鼠衰老细胞中发现的跨膜蛋白的表达,结果发现了尿激酶型纤溶酶原激活受体(uPAR)。对先前发表的关于人类组织中蛋白和RNA表达的数据进行的检查显示,uPAR要么未被检测到,要么在人体的大部分器官(包括中枢神经系统、心脏和肝脏)中以低水平存在。然而,研究人员最新发现,uPAR在体内和体外衰老细胞中都有高表达。有趣的是,缺乏跨膜区域的一种可溶性uPAR (suPAR)是SASP反应期间分泌的一种成分。suPAR的存在是一些慢性疾病的标志,包括糖尿病和肾病。

随后,研究人员设计了靶向uPAR的CAR-T细胞,并在几种与衰老相关的疾病(包括癌症和肝纤维化)的小鼠模型中对其进行了测试。结果发现,靶向uPAR的CAR T细胞治疗消除了肝癌和肺癌小鼠模型中的衰老细胞。同样,当与先前证明可诱导这种癌症类型衰老的药物(Navitoclax)一起使用时,CAR T细胞可改善肺癌小鼠模型的存活率。

该团队的下一步将是确定uPAR定向的CAR T细胞是否可以有效抵抗其他与衰老相关的疾病,包括动脉粥样硬化,糖尿病和骨关节炎。最终,他们希望开发出可用于人类的细胞。

参考资料

T cells engineered to target senescence

CAR T cells beyond cancer: Targeting senescence-related diseases


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