Nature子刊综述:最具前景的研究性抗衰老疗法,二甲双胍、雷帕霉素名列其中
药明康德 · 2020/06/08
近日,Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇综述,对针对延缓衰老的药物发现领域进行了深度盘点,并且列出了最具希望的研究性抗衰老疗法。

本文转载自“药明康德”,由药明康德内容团队编辑(来源:Nature Reviews Drug Discovery)。

衰老是人类无法回避的旅程,很久以来,人们就试图改变衰老的过程。事实上,衰老的过程也确实能够被改变,通过对不同生物系统和信号通路的干预,科学家们已经在多种动物模型中改变衰老的进程,延缓与衰老相关的机体功能减弱,推迟癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等多种疾病的发生。

近日,Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇综述,对针对延缓衰老的药物发现领域进行了深度盘点,并且列出了最具希望的研究性抗衰老疗法。


衰老——世界面临的重大风险

由于人类寿命的延长和生育率的下降,世界人口的年龄构成正在发生显著的变化。文中的统计表示,按照目前的趋势,5年之内,世界上超过65岁的人口将超过小于5岁的人口。很多国家将面对大量老年人的出现。

而且,人们能够健康生活的寿命(healthspan)并没有随着预期寿命的增长而同步增长。衰老是癌症、心血管疾病、痴呆症等疾病最主要的风险因子。老年人口的增多将成为世界的经济增长和可持续性发展的威胁。


世界人口的年龄分布

虽然生物医药行业在治疗与衰老相关的慢性疾病方面投入了大量的时间和资源,然而很多疾病(例如神经退行性疾病)的治疗方法仍然非常有限。与此同时,在动物模型中的实验表明,某些干预手段不但可能延长寿命,更重要的是能够同时提高健康生活的寿命。如果在人类中能够取得同样的效果,将可能提高老年人的生活质量,减少年龄相关性疾病的发生,显著减少医疗健康费用。

对抗衰老的生理机制

通常,预防衰老的建议包括锻炼、饮食、以及生活习惯的改变。然而很显然的是,这些措施并不足以预防老年人中出现的疾病。因此,现在更多的研究聚焦于衰老过程背后的生理机制。这些机制包括DNA的损伤、包装和表达,细胞衰老,蛋白质稳态(proteostasis)的失控,线粒体功能失常,对营养物质的感知,细胞之间的信息交流,以及干细胞功能的改变。这些衰老的标志性特征之间相互作用,最终导致与年龄相关的身体机能衰退。

目前,预防衰老最具前景的机制包括轻度降低营养感知网络的活性,特别是mTORC1信号通路,清除衰老细胞,使用身体中的天然代谢物焕发干细胞的活力,以及转移微生物组。这些干预手段可能通过诱发自噬作用,降低与年龄相关的炎症等机制产生作用。目前已经有数十家生物技术公司在探索靶向这些衰老标志性特征的方法。其中一个重要手段是开发人工合成或者天然小分子化合物来抑制这些标志性特征。

具有前景的抗衰老策略

目前已经有几百种潜在抗衰老手段的研发获得发布,这一综述的作者对这些潜在手段进行了分析,罗列出开发进度最快、最接近临床检测、或者具有独特机制的几项抗衰老手段。作者选出这些抗衰老手段的主要标准包括:

在动物模型中延长动物寿命。

缓解衰老的人类生物标志物。

在治疗剂量时表现出的副作用很少。

在不同种类的哺乳动物中的实验结果得到重复。

具有可接受的毒性。

其它纳入标准包括:有证据表明能够靶向衰老信号通路,提高对压力的抗性,和对多种与年龄相关的疾病起到防护作用。

根据这些标准,作者们筛选出的抗衰老手段包括:

雷帕霉素和mTOR抑制剂

雷帕霉素(rapamycin)和mTOR复合体在抗衰老领域可以说是鼎鼎大名的存在。雷帕霉素在上世纪60年代在复活节岛上的细菌中被发现。而它抑制的mTORC1是调节细胞和生物生理学的中心调节因子,整合生长因子、营养、压力和其它因素,对多种靶点进行磷酸化,并且调整细胞生长、自噬作用、蛋白合成和降解等生理过程。

通过遗传和药理学手段抑制mTORC1活性在酵母、线虫、果蝇和小鼠模型中都能够延长动物的寿命。而且在小鼠中的实验发现,在20个月的小鼠中开始使用雷帕霉素也能够起到延寿的效果。要知道20个月的小鼠跟65岁的人类衰老过程相当。

雷帕霉素不但能够延长动物寿命,而且能够延长它们健康生活的寿命。它不但能够抑制癌细胞的生长,而且延缓认知下降、心血管功能失常、牙周炎等多种生理过程。


雷帕霉素分子结构式

然而雷帕霉素的临床应用却受到其毒副作用的限制,包括可能导致高血糖症、高脂血症、肾脏毒性、伤口愈合受损,降低血小板数量和免疫抑制。目前的研究显示,降低雷帕霉素和其类似物的用药剂量,可能在减少毒副作用的同时,维持一定的抗衰老作用。例如,免疫衰老(immunosenescence)是老年人中的一个重要问题,这会导致感染的增加,疫苗的效果不明显。这一现象的部分原因是造血干细胞生成的淋巴细胞数目减少。在一项临床试验中,名为RAD001的mTOR抑制剂的治疗,能够提高志愿者接受流感疫苗接种之后生成的抗体滴度。

目前,靶向mTORC1信号通路积累了最多的临床前和临床期证据,证明它在延缓衰老方面的作用。未来,降低mTORC1抑制剂风险的策略可能包括改进目前雷帕霉素类似物的给药方案,开发具有更好特异性的mTORC1抑制剂,以及进行更多人体试验。

靶向衰老细胞

衰老细胞是人体中细胞周期停滞的细胞。这些细胞不能够继续分裂,但是也无法死亡,同时还会分泌一系列促炎性因子。这些促炎性因子可能募集炎症细胞,重新改造细胞外环境,诱发异常细胞死亡,纤维化,以及抑制干细胞功能。衰老细胞与骨质疏松、粥样硬化、肝脂肪变性、肺纤维化、骨质关节炎的病理发生相关。

研究显示,虽然衰老细胞能够通过自分泌和旁分泌作用影响周边细胞,但是即使在年老的组织中,衰老细胞本身的数目并不算多。有研究表明,它们最多占细胞总数的15%。这意味着如果使用手段清除这些细胞,即使只清除少量的细胞也有可能产生益处。

靶向衰老细胞的方法主要分为两类:一类为衰老细胞裂解剂(senolytics),它们的作用是清除衰老细胞。另一类方法则试图对抗衰老细胞分泌的多种细胞因子的作用。

目前,某些衰老细胞裂解剂已经进入临床试验,例如Unity Biotechnology公司开发的UBX0101在2期临床试验中用于治疗骨质关节炎患者。这是一款p53/MDM2抑制剂。而dasatinib和quercetin在临床试验中被用于治疗特发性肺纤维化患者。

总体来看,靶向衰老细胞具有广阔的前景,然而仍然需要回答一些重要问题。例如,目前大多数衰老细胞裂解剂也会影响非衰老细胞,这些影响需要得到准确的评估。精准靶向衰老细胞可能避免潜在的不良作用。

二甲双胍

二甲双胍是治疗2型糖尿病的常见药物。在线虫模型中的临床前研究表明,二甲双胍能够将动物寿命延长36%。不过在果蝇模型中,它没有提高动物寿命。在小鼠模型中,二甲双胍对长寿小鼠的作用并不明显,但在容易患上癌症的短寿小鼠产生延寿作用。

从机理上看,二甲双胍与几个已知长寿信号通路产生相互作用。它的作用与控制饮食类似,可以提高胰岛素敏感度。


二甲双胍分子式

回顾性流行病学研究发现服用二甲双胍和癌症患病率、心血管疾病发病和死亡率,以及总死亡率的下降相关。然而这些研究的方法是比较服用二甲双胍的2型糖尿病患者和其它糖尿病患者的表现,因此二甲双胍的作用可能源于对糖尿病的控制,而不是对衰老的影响。

目前,一项名为“使用二甲双胍靶向衰老”(Targeting Ageing with Metaformin, TAME)的研究计划在3000名非糖尿病患者(65-79岁)中研究二甲双胍的抗衰老作用。这一研究将为二甲双胍在抗衰老方面的开发提供宝贵的信息。

阿卡波糖

代谢功能失常是衰老过程中常见的现象。2型糖尿病是导致其它老年疾病的主要风险因子之一。因此,在变老过程中维持血糖控制能够提供多种健康益处。阿卡波糖是一种细菌产物,它能够抑制小肠中α-葡萄糖苷酶的活性,从而减缓淀粉或双糖分解为葡萄糖的速度。在临床实践上它被用于预防餐后高血糖、减肥和改善血糖控制。

在一项大型小鼠模型衰老研究中,阿卡波糖能够将雄性小鼠的中位寿命延长22%,但是对雌性小鼠的寿命延长只有5%。除了模拟饮食限制的效果以外,阿卡波糖可能还通过其它机制延长动物寿命。因为饮食限制会导致血液循环中的FGF21水平下降和动物活动水平提高,然而阿卡波糖对动物这些指标的影响相反。

亚精胺

亚精胺(spermidine)是一种天然存在的多胺,它在基因表达、细胞凋亡和自噬过程中起到关键性作用,对细胞生长和增殖至关重要。在动物模型和某些人类组织中随着衰老的发生,亚精胺水平下降。亚精胺在酵母、线虫、果蝇和小鼠模型中都能够延长动物寿命,在细胞培养环境中能够提高人类免疫细胞的生存。

亚精胺可能通过多种作用机制发挥抗衰老的作用。其中包括提高自噬功能,降低胰岛素/IGF信号,以及提高免疫力等等。自噬作用的提高与多种抗衰老药物相关,进一步探索它的下游机制,以及发现诱发自噬作用的最佳手段,对开发抗衰老药物非常重要。


亚精胺分子结构模型

NAD+增强剂

NAD+是一种催化细胞代谢功能的辅酶。在哺乳动物中它的水平随着衰老而降低。在小鼠模型中,补充NAD+水平的策略延长了动物健康生活的寿命,然而,由于这一小分子具有太多的细胞功能,很难确定动物表型与特定生化反应之间的联系。

NAD+不会被细胞吸收,因此无法直接补充。利用NAD+的合成通路,可以通过补充NAD+的前体来提高它的水平。最常被检测的两种前体为烟酰胺核糖(NR )和烟酰胺单核苷酸(NMN)。这两种化合物在多种年龄相关疾病的动物模型中起到保护作用。

由于NR和NMN都是天然产物,它们在人体中的检测已经开始。目前对NMN的临床试验仍在进行中,对NR的几项临床试验虽然结束,但是样本数目都比较小。目前的临床结果显示NR能够被身体吸收,并且提高NAD+水平,也具有良好的安全性。但是它们在动物模型中提供的益处能否在人体中重复仍然需要进一步确认。

结语

在经过对衰老过程的漫长研究之后,多款候选小分子化合物已经涌现,它们可能延缓衰老的发生,预防疾病的发生和进展。轻微抑制营养感知网络(尤其是mTORC1),以及靶向衰老细胞,是前景看好的两种抗衰老策略。如何最有效地靶向这些靶点是药物开发面对的主要挑战之一,局部用药(例如治疗膝关节炎)可能比全身用药更具有安全性。

虽然抗衰老药物的开发还面对着包括监管、临床试验设计等多种挑战,但是文章作者表示,这一策略代表着将医疗策略从治疗“病人”转为更广泛的预防。这一重大进步有望给医药领域带来变革,最大化地改善生活质量,并且减少年龄相关慢性病的花费。

参考资料:

[1] The quest to slow ageing through drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery

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