白血病能在发病前被“拦截”?Science:小鼠模型证实可行
2020/02/18
美国波士顿儿童癌症和血液疾病中心主席Scott Armstrong博士团队发现,通过使用一种小分子(VTP-50469),来干扰第二次恶变,就可以在AML之前“拦截”癌症。

随着技术的发展,在健康个体中检测早期癌症的信号成为了可能,这也激发了人们对“癌症拦截”的兴趣。急性髓细胞白血病(AML)是一种常见的血液系统恶性肿瘤。该疾病通常伴随有克隆性造血或骨髓增生异常综合征等前驱病变。如果再次恶变,那么发展为白血病就板上钉钉了。


VTP-50469

在最新的一项研究中,美国波士顿儿童癌症和血液疾病中心主席Scott Armstrong博士团队发现,通过使用一种小分子(VTP-50469),来干扰第二次恶变,就可以在AML之前“拦截”癌症。小鼠试验也证实了这一观点的可行性。相关研究结果发表在《Science》杂志上。


DOI: 10.1126/science.aax5863

VTP-50469的灵感来自于Armstrong和他的同事在早期对罕见的、高风险的婴儿白血病(即MLL重排型白血病)的研究。2019年12月10日,Armstrong团队在《Cancer Cell》杂志上发表论文称,合成出了高效的、高选择性的、可口服的Menin-MLL的抑制剂(也就是VTP50469),能够在MLL重排白血病模型中诱导特异性染色质改变并根除疾病。


DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.11.001

具体来说,带有MLL重排的细胞系对VTP50469有选择性的反应。VTP50469使Menin脱离了蛋白质复合物,并抑制了某些基因上MLL的染色质占位。MLL结合的丧失导致基因表达、分化和凋亡的改变。使用VTP50469治疗时,患有MLL重排(MLL-r)急性髓细胞性白血病或MLL-r急性淋巴细胞性白血病(ALL)的患者异种移植(PDX)模型显示出白血病负担显著降低。 治疗后多只植入了MLL-r ALL的小鼠保持无病状态超过1年。

而最新的研究中,研究人员发现,在Npm1c/Dnmt3a突变型敲入小鼠中(AML发生模型),白血病发生之前,髓系祖细胞的增殖和自我更新会持续一段时间。口服VTP-50469可以逆转局势——恶性肿瘤前的血细胞停止增殖,白血病也不会发生,而且还没有明显的毒性作用。


Scott Armstrong

Armstrong表示,“在预防性环境中,罹患AML的高风险个体可能会从靶向表观遗传治疗中受益。”

参考资料:

[1]Could leukemia be stopped before it starts?

[2] Therapeutic targeting of preleukemia cells in a mouse model of NPM1 mutant acute myeloid leukemia

[3] A Menin-MLL Inhibitor Induces Specific Chromatin Changes and Eradicates Disease in Models of MLL-Rearranged Leukemia

[4] Targeted small-molecule agent shows early promise against a dangerous infant leukemia


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