Nature子刊:阿兹海默症元凶——tau蛋白也搞性别歧视?
BioWorld · 2020/01/07
阿尔茨海默病,俗称“老年痴呆症”,是一类发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。

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阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD),俗称“老年痴呆症”,是一类发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。

男女有别,无论是在外形、性格和思维上,男性女性之间都有显著性的差异。然而性别不仅仅影响这些,研究表明,性别对人类疾病发病机理具有异质性影响,包括阿尔兹海默氏病和其他神经系统疾病。小神经胶质细胞(Microglia)与神经系统疾病有关,并受到microRNA调控,然而小胶质细胞microRNA对疾病是否具有性别特异性影响尚未清楚。


2019年12月23日,国际顶级学术期刊 Nature 的子刊——Nature Neuroscience刊发了一篇题为:Microglial microRNAs mediate sex-specific responses to tau pathology 的研究论文,该研究在小鼠模型中证实小胶质细胞 microRNA 以性别特异性的方式影响tau发病机理。


性别是神经系统疾病预后的关键调节因素,而小胶质细胞是中枢神经系统固有的免疫细胞,其功能障碍与许多神经系统疾病有关。

研究显示在成年小鼠中,小胶质细胞基因表达和功能存在性别差异,这种情况在衰老的大脑中尤其明显,此外,miRNA调节小胶质细胞构成的免疫网络,并在某些细胞类型中也表现出性别特异性表达。这些现象引起了论文研究者Lay Kodama等的注意,从而促使他们研究小胶质细胞miRNA对神经性疾病是否具有性别的影响。

研究者从成年小鼠(B6C3F1/J)大脑中分离出小胶质细胞,对其进行miRNA测序(miRNA-seq)并按性别随机分组。测序结果显示,61个miRNA在雄鼠中富集,26个miRNA在雌鼠中富集,这些miRNA中13个由X染色体编码(雄性8个,雌性5个)。通过qPCR分析证实了几种差异表达的miRNAs。


为了评估小胶质细胞miRNA的转录作用,研究者将Cx3cr1CreERT2/+小鼠与DicerloxP/loxP小鼠杂交,从而选择性地去除了成年小鼠小胶质细胞中的miRNA加工酶Dicer,导致Dicer依赖性miRNA表达量显著降低。

有趣的是,成熟miRNA的减少导致雄性小鼠小胶质细胞的转录组变化远大于雌鼠。雄性差异表达基因(DEG)的途径分析显示它们在免疫系统中富集,包括通过NFκB激活参与TNF-α信号转导的基因,例如Il1b、Cd69、Tlr2和Vegfa等,这些基因的表达表现为整体性的炎症增强。因此,去除miRNA更显著地改变雄鼠免疫相关基因的表达。


紧接着,研究人员使用了P301S(PS19)tau蛋白病小鼠模型,并使用MC1抗体标记tau蛋白的致病性形式。研究结果显示:在雄鼠小胶质细胞中,tau蛋白病变使miRNA和mRNA的分布情况发生改变。这些数据表明,性别特异性小胶质细胞对类似水平的tau病理有反应。

有研究表明减少神经元中的Dicer会导致tau过度磷酸化 ,但小胶质细胞miRNA的丢失如何改变tau病理学尚未清楚。本论文研究者Lay Kodama等发现雄性PS19Dicer KO小鼠的MC1+-tau复合物在大脑皮层、杏仁核和梨状皮层等处密度高于雌性。此外,雄性PS19小鼠也有更多类似类阿米巴的小胶质细胞,与病理性增加相一致。


从这些小鼠中分离出的小胶质细胞的测序结果表明,除了Xist、Ddx3y、Uty和Eif2s3y等性染色体基因的差异表达外,雄性小胶质细胞还具有富集性参与炎症和吞噬的基因,包括Spp1、Ccl6、Lpl、Il1b和Cst7等,这也正是疾病相关小胶质细胞的特征。研究人员还对PS19 Dicer KO小鼠模型的小胶质细胞进行了单细胞测序,也证实了这种性别差异性。

综上所述,论文研究者Lay Kodama等在小鼠模型中发现,雌雄小鼠小胶质细胞在正常状态下和tau病变时表达不同的miRNA。去除这些miRNA对小胶质细胞转录组和tau发病机制有性别依赖性的影响。因此,小胶质细胞miRNA是性别特异性表型的关键因素,需要进一步研究以了解神经退行性疾病背景下的小胶质细胞生物学。

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