Nature重磅文章发现B细胞内抗体产生的新机制:染色质环挤压
义翘神州 · 2019/12/26
B细胞产生的抗体是免疫系统重要的组成部分,通过一系列重排突变实现抗体的多样性,比如V(D)J重排和CSR重组。众所周知,抗体是由配对的免疫球蛋白重链和轻链构成。IgH和IgL包含可变区和恒定区,可变区结合特异的抗原,而恒定区将信号传递给下游的效应分子,产生特异的免疫反应。

B细胞产生的抗体是免疫系统重要的组成部分,通过一系列重排突变实现抗体的多样性,比如V(D)J重排和CSR重组。众所周知,抗体是由配对的免疫球蛋白重链(IgH)和轻链(IgL)构成。IgH和IgL包含可变区和恒定区,可变区结合特异的抗原,而恒定区将信号传递给下游的效应分子,产生特异的免疫反应。

V(D)J重排过程是使用V、D、J三类基因片段重新排列DNA序列,从而组装编码抗体。这些基因片段两侧是进化保守的重组信号序列(RSS),RAG酶能够将V和J片段以多种形式组合,构成抗体的可变区。CSR重组是编码抗体的基因经过修饰,单个核苷酸碱基突变,增强抗体识别抗原的能力。这些改变使抗体具有多种效应功能,比如结合粘膜表面或协助其他免疫细胞抵御感染。

在近期的Nature杂志上陆续发表了两篇论文,发现了B细胞产生抗体的新机制。这种全新的重组机制是首次发现,称为染色质环挤压,并且与V(D)J重排和CSR重组关系密切。研究人员认为染色质环挤压是控制V(D)J重排和CSR重组的基础。

染色质属于DNA-蛋白质复合物,在细胞核内形成成千上万的环。染色质环通过黏连蛋白锚定在其底部。黏连蛋白的分子马达组分主动挤压染色质。当染色质遇到“障碍”时,这些染色质环就会形成。较大的染色质环将染色质划分为分散的拓扑相关结构域,而较小的染色质环让DNA调控序列相邻放置,驱动基因表达。

在V(D)J重排过程中,RSS作为RAG酶的识别序列,可以被RAG切割。研究人员经过一系列的实验发现RAG结合位于J片段两侧的RSS基序,以线性方式扫描其他染色体,进而找到另一个RSS基序。当两个匹配的RSS对齐后,RAG会诱导DNA断裂,启动这两个RSS之间的重组。通过设置“路障”干扰RAG扫描过程以及染色质互作分析,揭示了染色质环挤出形成染色质结构域的动态过程是促进RAG扫描及定位切割靶位点的重要机制。


研究人员通过检测CSR发生前后IgH恒定区的转录活性、染色质构象及调控染色质构象关键因子结合的变化,分析CSR重组过程的分子机制。同样发现染色质环挤压也是构成CSR重组的基础。在CSR重组过程中,AID在抗体编码基因的特定“转换区”发生DNA多点突变,导致DNA断裂,这是基于黏连蛋白的染色质环挤压将两个转换区对齐而进行的重组。


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