Science子刊:揭示逆转衰老的重要角色,实现大脑返老还童!
生物探索 · 2019/12/12
“年纪大了,脑子不中用了”,这常出自老人们的无奈感慨,也属于年轻人的自我调侃,似乎更是一种无法违背的自然规律。

近期,“让大脑变年轻”的创新研究在《Science Translational Medicine》发表,并以封面故事的形式作介绍,揭示了衰老影响认知能力的一个关键角色:血脑屏障

这项研究是美国加州大学伯克利分校和以色列本•古里安大学的科学家合作完成,得到了国家卫生研究院(R01NS066005,R56NS066005)、欧洲联盟第七个框架方案、以色列科学基金会和美国-以色列两国科学基金会的支持。


来源: GUNILLA ELAM/SCIENCE SOURCE

血脑屏障(blood-brain barrier,Bbb)

Bbb是内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞紧密结合的边界,将大脑与全身循环分离开来,起过滤作用。血脑屏障完整性一旦丧失,则会导致神经系统疾病,如阿尔茨海默病(AD)、癫痫以及衰老过程中的认知障碍。

Alon Friedman教授等人发明了一种创新的磁共振成像(MRI)技术——动态对比增强(dynamic contrast-enhanced,DCE)成像来检测Bbb。结果发现70岁以上的人群中,近60%的人这套“大脑过滤系统”有漏洞,其中,有严重认知功能障碍的人,例如阿尔茨海默病患者,其血脑屏障渗漏更严重。


DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8954

一旦大脑的过滤系统出现渗漏,血液中可能导致炎症和细胞死亡的化学物质就会进入脑组织。Daniela Kaufer教授等人通过分析人脑组织样本,发现衰老在脑中引起的变化与外伤有相同之处。如白蛋白(albumin),它通常溶解在血清中且被血脑屏障阻拦,趁血脑屏障有疏漏时渗入,在衰老的脑组织中累积并诱发一系列炎症,从而造成神经回路的异常兴奋。

Kaufer教授猜测,血脑屏障渗漏引起的“炎性雾霾”可能是影响衰老大脑功能的重要原因。为此,他们在小鼠上模拟血脑屏障渗漏,把白蛋白注入年轻小鼠脑中。短短一周时间,年轻的大脑“变老”了。

研究者从基因表达、炎症反应、对诱发性癫痫的恢复能力、癫痫后的死亡率、在迷宫中的表现等展开实验,发现这些被注入白蛋白的年轻小鼠鼠像老的小鼠一样,从而再现了大脑的衰老过程。


动态增强MRI(DCE-MRI)扫描显示,人和小鼠的血脑屏障随着衰老而渗漏

来源:Images by Alon Friedman and Daniela Kaufer

与此同时,Senatorov等人在分子水平上扩展了这项研究,进一步验证了该结果。


DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8283

结果显示,当白蛋白渗入大脑时,它会与星形胶质细胞的转化生长因子-β(TGF-β)受体结合,从而引发炎症,损害了其他脑细胞和神经回路,导致抑制减少,神经元兴奋增加,并且有癫痫发作的倾向。


患者血脑屏障严重渗漏的MRI结果(左)对应的脑电图结果(右)表明,AD患者典型的阵发性慢波脑电活动出现得更频繁

来源:courtesy of Kaufer lab

同时,当他们对老年小鼠进行基因改造,敲除其星形胶质细胞中的TGF-β受体时,老年小鼠的大脑看起来又年轻了。他们对诱发癫痫的抵抗力和幼鼠一样,也像小鼠一样学习迷宫。

这两篇论文给出了两种生物标记手段——MRI可以探测到的渗漏屏障,脑电图(EEG)可以探测异常大脑节律,它们可以用来标记有血脑屏障问题的人,以及一种潜在的延缓或逆转后果的药物。


Alon Friedman和 Daniela Kaufer是这两项研究共同通讯作者,他们一起工作20多年,专注于血脑屏障在大脑疾病中的作用研究

来源:UC Berkeley官网

Kaufer说:“MRI和EEG这两种生物标记手段可以准确地显示血脑屏障在哪里漏,这样医生就可以找出需要治疗的患者并确定给药时间,也可以追踪患者情况,当血脑屏障被治愈则不再需要给药了。”

可逆转衰老的药物

很巧的是,加州的帕洛阿尔托,医学化学家Barry Hart提供了一种小分子药物IPW,它能特异性阻断星形胶质细胞中的TGF-β受体,并能穿越血脑屏障。研究者将药物给到老年小鼠体内,结果非常喜人,老年小鼠的大脑看起来更年轻了。

Kaufer, Friedman和Hart已经成立了一家公司,开发出一种治愈血脑屏障的药物,用于临床治疗,并希望这种药物将有助于减少中风、脑震荡或创伤性脑损伤后的脑炎症,从而减少永久性损害,并最终防止患有痴呆症或阿尔茨海默氏症的老年人出现脑屏障渗漏。

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