专访 | 北京大学医学部韩晶岩教授:中西医结合,筑健康堤坝
2019/11/22
近日,生物探索有幸采访到了韩教授,并聆听了他与中西医结合研究的故事。


他一直钻研重大疾病难治环节的病理基础和生物学机制,从中西医结合角度,探索中医核心理论和复方中药的科学内涵。他在国际知名期刊发表血瘀和活血化瘀等中西医结合研究论文和综述80多篇,出版了《缺血再灌注损伤与中医药》的专著。他率领的团队经过长期的研究,部分地揭示了气虚血瘀和补气活血、气滞血瘀和行气活血、热毒血瘀和清热凉血、寒凝血瘀和温经活血、创伤血瘀和活血化瘀的科学内涵。在气虚血瘀和补气活血领域,阐明了补气活血的复方中药制剂芪参益气滴丸对产能不足的缺血再灌注引起的心肌损伤、心功能障碍,及其纤维化方面的改善作用和机理,对耗能过多的心脏前阻力增加引起的心肌肥厚的改善作用和机理。他就是北京大学医学部中西医结合学系主任、中西医结合研究院院长、基础医学院中西医结合教研室主任韩晶岩教授。

近日,生物探索有幸采访到了韩教授,并聆听了他与中西医结合研究的故事。韩教授专心研究血瘀和活血化瘀理论科学内涵的研究,研究复方中药改善微循环障碍的作用机理,培养研究生和青年学者,并兼任国家中医药管理局痰瘀重点研究室主任、国家中医药管理局微循环三级实验室主任、北京市中西医结合微血管病研究所所长等职务。在国际上,他任国际微循环联盟执行委员、日本临床中医药学会副理事长、日本微循环学会理事、Microcirculation 副主编、Frontiers in Physiology-Vascular Physiology的副主编;在国内,他任中国微循环学会副理事长、世界中医药学会联合会执行委员(气血专业委员会会长)、中国中西医结合学会理事(微循环专业委员会主任委员)等,还是World journal of traditional Chinese medicine共同主编。

解密中医药核心理论的科学内涵是初衷也是使命

韩教授说,医学科学研究需要面对国家的重大需求。慢性非感染性疾病是严重威胁我国民众健康和医疗财政的主要疾病,是我国临床医学防治的重点领域,是我国医学科学研究所要解决的主要问题。这些疾病的病死率占据了我国整个疾病病死率的85%,消耗了我国总医疗财政的75%。由于这些疾病是由多种因素引起的网络异常性的复杂性疾病,用以单一成为主的药物干预,尚没有彻底地解决问题。微血管损伤和微循环障碍、免疫异常是慢性非感染性难治环节的主要病理基础之一。韩教授及其所领导的团队关注这一领域,长期地研究心、脑、肺、肝、肠等脏器的微血管损伤和微循环障碍的机理,依据中医血瘀和活血化瘀的理论,研究复方中药及其主要成分改善微循环障碍的作用和机理。

“中医学中,有系统的血瘀和活血化瘀理论方法”韩教授解释,“我们团队的研究目标是揭示中医理论中的血瘀和活血化瘀理论的科学内涵,揭示活血化瘀复方中药的作用机理。将血瘀和活血化瘀理论推广到心脑血管、糖尿病微血管合并症、休克等疾病难治环节的主战场,在阻断血瘀相关疾病的进展、减少终期医疗费用方面发挥中医药应有的作用”

在心血管领域,微循环障碍与心绞痛、心肌梗死、心衰等有着密切的关系。微血管是直径在100微米以下的小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉、小静脉构成的微血管区,微循环是在微血管区的气血循环和交换。虽然,微血管区占血管总数的90%,但是,由于肉眼难以辨识,所以,临床上缺少诊断和治疗方法。韩晶岩教授于2004年在北京大学医学部组建了脏器动态可视化技术平台,解决了脏器微血管和微循环看不清的问题。为了解决血瘀和活血化瘀理论说不清的问题,韩晶岩教授运用动态可视化技术,结合形态学、分子生物学、系统生物学的方法,在中医理论指导下,开展了研究工作。

在心血管疾病中,心衰的尚未解决的临床难题。在我国心衰患者中,有约50%的患者患冠心病,55% 的患者患高心病。韩晶岩教授于2004年就提出“能否在冠心病介入或溶栓开通血管治疗时,用补气活血复方中药解决心脏缺血再灌注损伤,阻断心肌纤维化;在高心病心肌肥厚时,用补气活血复方中药解决逆转心肌肥厚,阻断心肌纤维化,以减少冠心病缺血再灌注损伤和高心病心肌肥厚患者向心衰的发展”。中医学中有气行血和气固摄的理论,但是,数千年来,其科学内涵尚不清晰。韩教授基于十数年的研究,提出了科学假说:“氣由气和米组成,即氧气(天之气)和水谷精微(地之气)。氧气由肺吸入,水谷精微由脾胃摄取,氧气和水谷精微组成了宗气。游出于血管外的气为卫气,其在有线粒体的细胞内,为ATP的产生提供了原料。 ATP将单一细胞骨架G-actin组装成条索状的F-actin (肌动蛋白),后者在心肌是细丝和粗丝的亚结构,承担了气行血的作用;在血管内皮细胞,F-actin支撑了血管内皮细胞的缝隙连接蛋白,承担了气的固摄作用。冠状血管的狭窄和闭锁,导致血管内的氧气和水谷精微供应不足,导致心肌细胞缺氧和缺水谷精微, ATP产生减少,F-actin解聚,出现心肌纤维断、心功能低下,引发气虚气不行血;在血管内皮细胞,导致了血管内皮细胞缝隙连接开放,出现了渗出或出血,引发气虚不摄血”。而现代医学尚缺少补气行血和补气固摄的理论和有效药物,对于以心功能低下(心气虚不行血)和液体储溜(气虚固摄)为特征的心衰也缺少有效的理论和药物,以致心衰患者的5年生存率不足50%。


韩教授团队用大鼠缺血再灌注模型,证实了心肌气虚不行血和脉气虚不固摄是由线粒体呼吸链异常所致的氧化应激、能量代谢异常所致;揭示了补气活血复方中药制剂芪参益气滴丸补气活血的作用机理。对于这款在他的学术论文和专著中多次出现的复方中药,韩教授做了详细介绍: “芪参益气滴丸及其主要补气成分(如黄芪甲苷、人参皂苷Rb1、Rg1、三七皂苷R1)改善恢复心肌能量代谢途径,增加线粒体复合物Ⅴ的亚基ATP5D的表达和活性,恢复ATP合成酶的活性,增加内源性ATP的产生,促进F-actin的组装,恢复心机结构和心功能;芪参益气滴丸及其主要活血成分(如丹参素),上调去乙酰化酶Sirt-1,恢复线粒体复合物传递电子的功能,减少过氧化物产生和心肌凋亡。”

同时,韩教授继续道,“芪参益气滴丸能够对血管内皮也起到调控作用,抑制缺血再灌注引起的心脏微血管内皮细胞质膜微囊的增加、抑制血管内皮细胞缝隙紧密连接蛋白的低表达和重排,减少血浆白蛋白的渗出,发挥了补气固摄作用”。特别重要的是,在缺血再灌注引起的心肌损伤发生后,芪参益气滴丸还可阻断心肌纤维化,该作用是通过其抑制趋化因子的释放、抑制单核细胞的游出和极化,抑制TGF-β1的释放,抑制成纤维细胞的活化和胶原沉积实现的。”此外,用心脏前阻力增加引起大鼠心肌肥厚模型,韩教授的团队还证实了芪参益气滴丸可以逆转心肌肥厚,阻断心肌纤维化,该作用与芪参益气滴丸及其主要成分调控心肌能量代谢途径、抑制氧化应激、上调线粒体膜转运蛋白,改善心肌能量代谢相关。值得一提的是 韩晶岩教授领衔的“芪参益气滴丸补气活血作用的机理”研究还获得了2018年中国中西医结合学会科学技术奖一等奖。

中医药领域的发展依赖于科研技术的进步

在我国,慢性非感染性疾病,单用西医治疗,有时候是很困难的。韩教授指出“单一成分为主的西药不足以解决复杂性的问题,中成药引起含有多种成分,有可能进行多环节地调控,而且,这些经验是经过几千年临床实践验证过的”。他认为“我国现存的中医药、西医药、中西结合等多元诊疗体系是其他国家的医疗体系中所没有的,特殊的医疗体系。这种医疗体系在维持百姓健康,解决复杂性疾病的预防和治疗方面有明显的优势。为此,我国仅用了欧美、日本的7-15分子一的医疗财政就解决了14亿人口的健康问题。但是,目前中医药领域面临许多的机遇,也面临着许多挑战”。

就机遇而言,中医理论和中药,在临床上使用了2千多年,是真实世界和大数据的结晶。复方中药的优势在于其成分多,可以对多靶点地进行复杂的调控,解决网络调控问题,解决复杂性疾病的防治问题。但是,由于科学技术的局限,目前还无法全面地、客观地展示中医药所蕴含的科学内涵。我们对中医药的理解还远远不够。鉴于此,我们目前需要解决的问题是解析复方中药入血或入靶器官的多成分是如何多靶点地调控复杂性网络的问题,建立解决复杂性问题的研究体系”

在韩教授看来,中医已经发展有3千多年的历史,西医仅有3百多年的历史,与有40亿年生命相比,无论中医,还是西医都太年轻,太渺小。我们需要把中医和西医的智慧结合在一起,借助全人类的科学研究能力和成果,运用系统生物学、大数据、动态可视化等技术和方法,用5G,甚至10G的技术,逐步地揭示中医药理论和方法的科学内涵,解决慢性非感性疾病难治环节的防治问题。

韩教授从自己的中西医结合研究角度出发,举例微循环研究的问题。微循环是肉眼完全看不到的,直径在100 μm以下,占人体血管系统的90%的微血管系统的气血巡行和交换。如果要观察微血管内红细胞流动速度,需要用超高速摄影机,要观察微血管的血管径变化、内皮细胞的损伤、白细胞的粘附、血小板粘附、渗出、出血等微循环障碍的环节,就必须在活体状态下,用超敏感摄影机连接生物显微镜,将微血管放大200-400倍。韩教授介绍说,目前借助一些仪器设备可以对小动物的脑、心、肺、肝、肾、肠等脏器的微血管进行动态可视化的观察和记录,再借助各种荧光探针,在动物体上观察微循环的变化。但是,由于人的脏器不易暴露,只能观察人的唇、舌、眼底等的微循环动态。加上,在动物上进行的各种荧光素标记探针,不易在人体使用。这样以来,在人体微循环障碍研究方面,就缺少相关的设备和方法。然而,随着光学技术的进步,我们已经可以观察到了人体舌的微循环动态,未来将要建立舌微循环图谱,探索其在诊断和疗效判定中的应用。

砥砺前行,未来可期

解决临床问题和产学共建是韩教授期望的中西医结合研究的理想状态。发现临床的问题,通过多学科的交叉合作,破解其所蕴含的中医理论科学内涵的同时,研究成果需要转化成临床可用的产品,才会使研究变得有现实意义,因此,一定应该有企业参与,没有企业参与,就很难实现成果落地。

韩教授还坦言,科研应该是不能止于“科研”,不能只有“科研”。我们不仅仅为了“科研”而进行研究,这是不止于科研。科研不是单打独斗,是需要学科间的相互合作,需要企业与科研单位的相互支持,科学成果要切实解决国家和百姓的疾病预防、诊断和治疗问题。科研成果的落地,才能实现我们做学问的目的,才有意义。

对于他所带领课题组未来的研究规划蓝图,韩教授是充满信心地表示,从大方向来说,今后依然要面向重大疾病的难治环节,如渗出、出血、纤维化、黏膜屏障、免疫异常和肿瘤微环境等问题,汇聚临床、基础、药学等多学科的团队,携手共进,破解重大疾病难治缓解的病理基础,揭示中医药的有效性,阐明中医理论中蕴含的科学内涵,使中医药研究堂堂正正地被国内和国际的医疗界获得认可,被应用。从小团队来讲,会继续专注于微循环障碍的研究,从气虚血瘀、气滞血瘀、热毒血瘀、寒凝血瘀、创伤血瘀等五个血瘀领域破解其科学内涵,揭示活血化瘀方药的作用机理,为中药创新药提供候选药物,为中医药的临床使用提供科学依据。

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