NEJM:量身定制的基因疗法已出现!或将带来个性化医疗新时代
2019/10/21
打破只能活到12岁的魔咒!罕见病个性化治疗的道路正在努力践行


2016年,6岁的米拉被诊断出患有一种罕见的遗传病——贝敦氏症(一种神经元蜡样质脂褐质沉积病)。该病源于基因缺陷,发病后,患者的大脑缺失及时清除脑细胞垃圾的生物酶。而当脑细胞垃圾越积越多时,正常的脑细胞便被杀死了。自此,失明、失语,健忘、记忆丧失,抽搐、癫痫、瘫痪、丧失呼吸和吞咽能力如雪山之崩,呼啸而来,而患者的生命也变得不堪一击。

尽管米拉在被确诊后被宣告可能只能活到12岁,但米拉的父母并没有放弃希望。他们成立了“米拉的奇迹基金会”(Mila's miracle foundation),为如米拉一样的贝敦氏症患者进行宣传和募捐。此时,看到米拉父母坚持不懈的努力时,波士顿儿童医院专攻儿科遗传学的神经内科教授Timothy Yu博士伸出了援助之手,愿意为米拉进行个性化定制治疗。

ASHG2018讲述米拉的治愈故事

在2018年美国人类遗传学协会年度会议上,Yu博士带来了对于米拉的最新治疗成果。首先,他及其团队对米拉的基因组进行了详细的测序分析,研究结果发现,导致米拉患病的原因在于一个表达重要蛋白酶的基因(CLN7)中插入了一种称为反转录转座子(retrotransposon)的片段,而这个DNA片段阻止了基因的正常表达。


而这一特别的基因缺陷并不适合当时唯一一种受FDA获批的罕见病药物,因为,其适应症为2型贝敦氏症(CLN2)。

那么有什么办法能够恢复CLN7基因的正常表达呢?


2016年,12月23日,一款名为Spinraza的疗法获得了FDA的批准,这是第一款获批反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO)疗法。它是一段特别设计的DNA片段,通过与RNA结合,能够改变RNA的剪接过程,让原来无法产生正常蛋白的基因恢复正常的蛋白表达。

而这正是米拉所需要的疗法!

不到一年!“Milasen“新药被研制成功

既然确定了疗法,那就要快马加鞭研制药物了!“救救米拉”成为了众人集聚的口号,Yu和研究团队邀请了资深基因学专家、毒理学专家,能快速生产分子药物的公司……至少30位科学家、医生,参与到新药的研制工作中来。


Milasen开发的时间线

仅仅8个月,基于ASO疗法的专为Mila的CLN7突变基因而设计的新型分子药物“milasen”被设计出来,该药物在其细胞中发挥作用,合成有用的蛋白质。

2018年1月,FDA批准该药物进行患者试验。自此,米拉的治疗正式开始!

在治疗中,Yu和团队选择向其脊髓液中注入药物,药物进入大脑,修复神经元。用药几个月后,Mila逐渐好转。其中最令人欣慰地的是,她癫痫发作锐减,从一天二三十次,每次持续2分钟,降至每天发作5-12次,持续时间缩短为几秒。这一仗,赢了!

2018年10月,米拉出院回家,尽管她还是看不见,说不了话,行动不便,但其身体机能出现了明确好转。自此,我们可以说,这一仗,赢了!

个性化治疗时代的药物监管何去何从?

人吃五谷杂粮生百病,这是在中国流传很久的一句俗语,但也侧面表明,全世界每个人所生的病都各有不同,更是对于如米拉这样的罕见病患者来说,全世界可能只有几个或者十几个相同案例。因此,开发创新疗法可能是罕见病患者的唯一选择,也可能是未来个性化治疗的良好开端。

但,在10月9日,《新英格兰医学杂志》在发布milasen相关论文后不久,该杂志配发了FDA药物评估和研究中心主任Janet Woodcock博士和生物制品评估与研究中心(CBER)主任Peter Marks联合署名撰写的社论:《Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies》。


DOI: 10.1056/NEJMoa1813279

文章首先指出,随着基因组学的快速发展,独立实验室的兴起,第三方制药公司的快速响应,使得“个性化定制药物”不再是梦。但在“个性化定制”的药物研发却对相关监管部门造成了新的挑战,例如:需要获得哪些证据,才能将药用于人体?对安全性的最低保证是什么?如何选择剂量、制定治疗方案?用药后,患者情况危急时,该如何抉择?治疗有效性如何评估?

其次,当患者参与个性化定制药物,药物研发的流程发生了颠覆。不再是药物研发完成后再寻找患者进行临床试验,而是患者首先进入试验,随之进行药物研制。当患者不惜一切代价渴望 “活”的机会时,医生又该如何喊停呢?

其三,尽管大家都沉浸在米拉治愈的喜悦之中,但其背后耗费的巨额成本只有医生和家人才清楚。未来个性化医疗的“账单“,究竟会由谁来买单呢?并且这些仅“个人可用“的药物究竟又有谁愿意参与生产上市呢?

2020年,FDA即将出台“个性化定药”的研发和管理原则,或许到那时这些问题将得到一个完美的答案。我们一起拭目以待!

参考资料:

[1] Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease

[2] Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies

[3] Drug tailored to one girl with brain disease paves way for similar customized treatments

[4] Scientists Designed a Drug for Just One Patient. Her Name Is Mila.

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