Nature:发现基孔肯雅病毒发病的关键细胞因子,奠定治疗药物开发的基础
北京义翘神州 · 2019/10/15
研究人员利用CRISPR/Cas9技术系统的筛选人类细胞基因组,以确定病毒复制所必需的宿主因子,发现编码FHL1蛋白的基因对CHIKV感染很重要。

基孔肯雅病毒(CHIKV)能够引发基孔肯雅热急性传染病,患者的临床表现为发热、皮疹及剧烈的关节和肌肉疼痛。虽然该疾病的临床表现已清楚,但是还不能解释CHIKV感染人类细胞并进行复制的机制,也不能解释为什么该病毒会优先攻击肌肉和关节细胞。

在近期的Nature期刊上发表了一篇题为:“FHL1 is a major host factor for chikungunya virus infection”的文章,指出FHL1蛋白是基孔肯雅病毒复制和发病的关键细胞因子。

FHL1属于LIM蛋白家族。人类LIM蛋白家族有五个成员,分别是FHL1、FHL2、FHL3、FHL4和ACT(也被称作FHL5)。LIM家族成员在不同组织中表达存在差异,FHL1和FHL3在骨骼肌中的表达水平相对较高,也在心肌中表达;FHL2主要在心脏中表达,在骨骼肌中表达水平相对较低;FHL4和ACT在睾丸中特异表达。这种差异可能决定了它们的不同生物学功能。FHL1是其中研究较多的蛋白,认为其有助于健康的肌肉生理机能。

在本研究中,研究人员利用CRISPR/Cas9技术系统的筛选人类细胞基因组,以确定病毒复制所必需的宿主因子,发现编码FHL1蛋白的基因对CHIKV感染很重要。并通过其它一系列实验,验证CHIKV无法感染敲除FHL1表达的细胞。通过小鼠体内实验,发现不表达FHL1基因的小鼠对病毒感染具有抵抗力,不会引发疾病。而在表达FHL1蛋白的小鼠中,CHIKV能够感染复制,并导致肌肉损伤。研究结果表明,FHL1蛋白在基孔肯雅病毒复制和发病机理中具有关键作用。


并且,研究人员发现,CHIKV无法在患有金刚砂-德雷福斯肌营养不良症的患者细胞内繁殖,这种罕见的肌肉疾病是由FHL1基因突变导致FHL1蛋白分解造成的。虽然还不完全清楚FHL1在病毒感染中的确切作用,但是FHL1会与NSP3病毒蛋白相互作用,两种蛋白结合后,就会造成病毒复制。因此,研究人员还希望进一步从分子水平了解这种相互作用,确定FHL1对基孔肯雅病毒的作用机制,为开发阻止病毒复制的抗病毒药物提供理论支持。

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