Nature:发现调控应激细胞命运的关键分子
北京义翘神州 · 2019/09/25
应激反应在调节体内平衡过程中具有重要作用,主要通过调节细胞存活和死亡实现。

应激反应在调节体内平衡过程中具有重要作用,主要通过调节细胞存活和死亡实现。在应激反应过程中,会出现应激颗粒,是一种细胞质区室,可以使细胞在各种应激条件下存活。应激颗粒的组装和拆卸缺陷与多种疾病有关,比如神经退行性疾病、异常抗病毒反应、癌症等。

炎性小体是应激反应中重要的蛋白质复合体,能够感知与损伤或细胞内病原体相关的分子模式,并组装称为ASC斑点的细胞质区室。目前研究较多的是NLRP3炎性小体,其活化可以使无活性的Caspase-1前体转化为活性的Caspase-1,进一步激活白介素IL-1B、IL-18、IL-33的表达。这些炎性细胞因子将驱动细胞走向焦亡,进入程序性炎症细胞死亡形式。

应激颗粒和炎性小体都可以在应激条件下激活并形成细胞溶质区室,但是他们驱动着截然不同的细胞命运。但是,对应激颗粒和炎性小体激活之间的相互作用了解还很有限。在近期的Nature杂志上,研究人员发现应激颗粒的激活可抑制NLRP3炎性小体的活化、ASC斑点的形成和焦亡,并且通过DDX3X与NLRP3相互作用,促进了炎性小体的活化。


DDX3X是一种酶蛋白,发生突变后会造成多种癌症的产生,如肺癌、脑癌、乳腺癌等。在本次研究中,通过构建小鼠模型,发现DDX3X不存在时,NLRP3炎性小体的活化和IL-1B、IL-18的激活被强烈抑制,而NLRC4、AIM2和PYRIN炎性小体的激活在BMDM中相似。当刺激BMDM中过表达DDX3X时,NLRP3炎性小体的活化增加。

进一步的研究表明,应激颗粒的组装导致DDX3X的螯合,从而抑制了NLRP3炎症小体的活化。应激颗粒和NLRP3炎性小体竞争DDX3X分子,以协调先天反应的激活和随后在应激条件下的细胞命运决定。应激颗粒的诱导或髓样室中DDX3X的丢失使体内炎性小体依赖细胞因子的产生减少。研究结果表明,巨噬细胞利用DDX3X的可用性来解释应激信号,并在促生存应激颗粒和热降解ASC斑点之间做出选择。

总之,在这项研究中确定了一种调节应激细胞命运的决定机制。由NLRPS炎性小体介导的细胞焦亡取决于DDX3X分子的可用性,并且DDX3X也是应激颗粒存活组装所必需的。由于其在LRPS炎性小体激活和应激颗粒组装中的重要性,DDX3X位于炎症和应激适应的十字路口,决定应激细胞的活或死。因此,DDX3X可以用于设计治疗调节应激反应和NLRPS炎性小体激活的药物靶点。

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