百健放弃开发IPF在研药物
美中药源 · 2019/09/19
今天百健宣布终止其特发性肺纤维化(IPF)药物、整合素抗体BG00011的二期临床。

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【新闻事件】: 今天百健宣布终止其特发性肺纤维化(IPF)药物、整合素抗体BG00011的二期临床。这个临床计划招募290人、已有109人入组,但据称因存在安全性问题所以试验终止。这个药物原来由百健开发、后卖给Stromedix,2012年百健以7500万美元首付、总值可达5.6亿美元买回这个产品。BG00011最早作为肾移植药物开发,后因免疫活性主攻IPF。

【药源解析】: 特发性肺纤维化意为发病机理未知,实际上我们对于这个病几乎完全不了解。IPF死亡率比很多癌症还高,3年死亡率为50%。美国现有13万病人,每年有数千新病例。IPF直到最近无批准药物,2014年10月15日FDA同一天批准了罗氏的Pirfenidone(商品名Esbriet)和BI的 Nintedanib(商品名Ofev)。今年吉利德支付Galapagos 39.5亿美元首付、并以溢价20%收购11亿美元GLPG股票开始一个为期10年的合作,获得三期临床IPF药物GLPG1690。

整合素是一类重要的细胞表面糖化蛋白,由至少18个α 单元和8个β单元组成24 个二聚体。整合素对细胞粘合、转移、分裂、分化、死亡等正常功能十分重要,但在很多疾病中也起到不良作用。现在已有几个靶向血液细胞整合素的药物上市,但靶向上皮细胞整合素的药物尚无成功案例。BG00011靶向的是αvβ6亚型,αvβ6和另一个亚型αvβ8的核心功能是通过分离/LAP(潜伏相关多肽)而激活TGFβ。 TGF基因表达成前蛋白,水解后形成LAP和TGF。但分家后TGF与LAP还可以形成非共价复合物,作为控制TGF活性的一个机制(只有从复合物脱离才有活性)。TGFβ是现在一个热门抗肿瘤、抗NASH靶点,开发LAP抗体的微商Tilos今年被默沙东以最高可达7.7亿美元收购。

正常肺组织的αvβ6整合素表达不高、但损伤后会迅速高表达,这个亚型过高表达与器官纤维化和肿瘤发生正相关。动物实验显示敲除β6基因会影响伤口愈合,所以这个靶点的生物确证数据比已经上市的两个IPF药物更可靠。Esbriet靶点不明,Ofev靶点太多、是个多蛋白激酶抑制剂。纤维化一方面是生命过程重要的应激机制。在人类比较野蛮的时候受伤是本物种生存的一个主要威胁,所以生存下来都是纤维化功能比较健全的家族。当然纤维化也是现在很多疾病的病理成分之一,除了IPF、肾纤维化和NASH是影响人群更大的疾病。

既要能快速伤口愈合又不要得纤维化要求纤维化过程同时很容易又很困难,这种疾病如同肿瘤、治疗难度非常大。这样重要功能需要复杂系统支持,令靶点寻找十分困难。三个地痞里比较容易找出谁是头儿、但在几百人的黑帮中找到老大就要难很多,而只处理几个马仔疗效太轻微。纤维化的分子过程虽然仍有大量未知,但用了很多正常生物过程机制、更令敌我难辨。所以尽管纤维化是一个主要致死因素但药物治疗效果非常有限,器官移植是主要治疗方法。百健最近流年不利,其高风险、高回报策略只实现了前半部分。有人统计其产品线中主要产品除了Spinraza全军覆没,上周刚刚宣布终止BACE抑制剂elenbecestat。今年早期失败的粉状蛋白抗体aducanumab损失更为惨重、当天市值蒸发170亿美元。百健估计需要调整战略方向、多元化疾病领域。

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