端粒酶上演无间道?可以让癌细胞“永生”,也能保护健康细胞
2019/09/04
美国研究人员发现,端粒酶可以使癌细胞“永生”,它还可以预防肿瘤,减缓正常细胞死亡的关键阶段。

端粒是位于细胞染色体末端的一种特殊的DNA蛋白结构,可以保护染色体免受损伤,端粒酶可以阻止端粒的缩短。端粒酶在胚胎发育和干细胞分化过程中起着至关重要的作用。在正常的成年细胞中,端粒酶被关闭,端粒随着每一次细胞分裂而缩短,直到达到一个临界长度。在临界的端粒长度,细胞停止分裂、死亡或经历DNA损伤,可能导致恶性肿瘤。


在此之前,科学家们认为,端粒酶在所有其他细胞中都是关闭的,除了在恶性肿瘤中,端粒酶可以促进细胞无限分裂。然而,近日美国马里兰大学(UMD)和美国国立卫生研究院的一项新研究对端粒酶的功能提出了新见解。

这项新研究发现,端粒酶在正常成年细胞衰老过程中的一个临界点会重新激活。在细胞死亡之前,端粒酶的爆发缓解了细胞衰老的压力,减缓了衰老的进程,减少了可能导致癌症的DNA损伤。这项研究发表在2019年9月2日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。


Kan Cao

“这项研究重塑了目前对端粒酶在正常细胞中功能的理解,”该研究的高级作者、UMD细胞生物学和分子遗传学副教授Kan Cao说,“我们的研究首次表明,端粒酶在成年细胞中除了促进肿瘤形成外,还有其他作用——端粒酶在细胞生命周期的关键时刻被调控激活,发挥着重要作用。”


端粒在蓝色染色体的相对两侧排列成红色的点。图片来源:美国马里兰大学

成也端粒酶,败也端粒酶

这一发现是基于Cao和她的同事们在实验室中观察到端粒缩短的同胞小鼠之间的巨大差异,她们怀疑端粒酶可能在成年细胞中起作用。据了解,这些小鼠是野生型小鼠和转基因小鼠的后代,这些小鼠经过许多代的繁殖,没有能力产生端粒酶。所有的兄弟姐妹的端粒都异常短,但研究人员发现,没有从野生型父母那里继承产生端粒酶基因的小鼠,寿命更短、组织萎缩、并患有自发性癌症。

Cao和她的同事们比较了小鼠及其兄弟姐妹的皮肤细胞,发现尽管两个细胞系都有相对短的端粒,但来自端粒酶缺陷小鼠的细胞停止分裂的速度更快,并且比来自兄弟姐妹的细胞更多地发生恶性转化。

更重要的是,研究人员发现,当非端粒酶缺陷小鼠的皮肤细胞接近临界端粒长度时,它们自发产生端粒酶的爆发,这减缓了端粒缩短的过程,并减少了可能导致癌症的DNA损伤量。Cao教授解释说,这些结果表明,端粒酶在细胞寿命接近尾声时表达,可以减轻衰老带来的冲击,导致细胞的逐渐死亡。

研究人员还发现,重新激活端粒酶缺陷细胞中表达端粒酶的基因可以拯救这些小鼠,延长它们的分裂能力,减少DNA损伤。

为了验证这一发现是否适用于人类,研究小组对人类皮肤细胞进行了实验室研究。结果发现,人类细胞在接近临界端粒长度时也会表达端粒酶。此外,无法表达端粒酶的人类皮肤细胞比表达端粒酶的皮肤细胞更快地达到临界端粒长度,并显示出明显更多的DNA损伤。

Cao说,研究人员的下一步工作是找出端粒酶在细胞接近临界端粒长度时是如何表达的,并探索端粒酶作为缓冲端粒缩短压力的潜在机制。

参考资料:

[1] Enzyme known for promoting cancer found to also protect healthy cells

[2] Study reshapes the understanding of telomerase's function in normal cells

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