Nature:泛素剪切,绘制史上最高清的泛素化图谱
2019/08/21
研究人员已开发出一种新的蛋白质组学技术来理解复杂的蛋白质变化,以及这些变化如何控制蛋白质在健康或疾病的细胞中发挥作用,并用于泛素化新药开发。

近日,发表在《Nature》杂志上的一篇论文,革新了传统蛋白质组学的研究技术,研究者开发出一种全新的蛋白质组学技术:泛素剪切,该技术帮助研究学者绘制有史以来最高清的泛素化作用图谱,将一系列疾病的微妙变化与泛素信号传导联系起来。


DOI:10.1038 / s41586-019-1482-y

泛素、泛素链与泛素化


泛素(ubiquitin) 图片来源:维基百科

泛素(ubiquitin)是一种存在于大多数真核细胞中的小蛋白,大小为76个氨基酸残基,其主要功能是标记需要分解掉的蛋白质,使其水解。

多样的泛素间进行连接便形成了多样的泛素链结构。当泛素链与相关蛋白发生相互作用时,可将底物蛋白导向蛋白酶体、溶酶体或其他信号通路,形成复杂的信号网络,最终调控细胞的重要生命活动。


泛素化系统 图片来源:维基百科

而泛素化则是以泛素单体和泛素链作为信号分子,将泛素蛋白结合到底物蛋白质分子的特定位点的过程。这一过程依次按泛素活化酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素连接酶(E3)的顺序反应,从而达到控制蛋白质的半衰期和表达水平的目的。

泛素剪切:对泛素链结构下手


David Komander教授

该研究的泛素信号传导部门负责人David Komander教授表示:“泛素化可以改变蛋白质的运作方式,潜在地改变它们的活性,将它们重新定向到细胞的不同部分,或者调节它们与其他蛋白质的相互作用。作为其重要组成部分的泛素链由于“结构”不同也可以影响对蛋白质修饰。截止目前,研究人员几乎无法检测和区分不同的分支结构。”

于是,来自Walter和Eliza Hall研究所的研究人员们对泛素链结构“下手”了。一项全新的“泛素剪切”技术横空出世,科学家们可以借助这一工具来测量蛋白质样品中的多样泛素链结构,高清了解泛素化细节,从而通过质谱技术分析,得出的结果更加精准。

Komander教授对这一技术的开发表示十分肯定,他说:“泛素剪切是一项革命性的技术,它不仅简化了泛素的研究,使实验细节达到历史新高,还能使我们能够揭示更为完整的泛素信号传导的复杂性水平。”

小分子药物开发的全新技术


Rebecca Feltham博士

泛素化过程的改变可能会影响到一系列疾病的产生,例如癌症、炎症性疾病、帕金森病等神经退行性疾病等。目前,Komander教授与其同事Rebecca Feltham博士正将泛素剪裁技术应用到类风湿关节炎(一种复杂的炎症性疾病)患者的临床样本中,以寻找蛋白质泛素化模式的变化。

Komander教授表示:泛素化将成为新药开发的一个有希望的靶点。在此次研究中也将是我们团队药物发现研究的一个关键方面。我期待着着这一项技术可以创造出更多令人兴奋的发现。

参考资料:

[1] Insights into ubiquitin chain architecture using Ub-clipping

[2] 泛素、泛素链和蛋白质泛素化研究进展

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