Nature | RNA遭“绑架”可能是阿尔兹海默症的另一关键成因
2019/08/19
康奈尔大学威尔医学院的研究人员发现,一些mRNAs上的表观修饰可能诱导其被隔离并无法正常翻译成蛋白质参与细胞修复,这一发现可能有助于理解阿尔兹海默病等严重神经退行性疾病的成因。

一个人被蒙上头套,带到不知道是哪儿的地方,随着“砰”的一声门响,他被关进了一间小黑屋里……” 这是不是像极了电影里绑架的犯罪画面?

近日,来自康奈尔大学威尔学院的一个研究团队也新发现了细胞里的这样一种“绑架”事件。被绑架的显然不能是一个人,而是信使RNA(messager RNA—mRNA)。研究人员发现阿尔兹海默症等神经退行性疾病可能与一部分编码细胞修复蛋白的mRNAs在应激状态下 被“绑架”有关,相关研究结果已经发表在近期的《Nature》上。


DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1374-1

mRNA如何被绑架了

在真核生物中, mRNAs扮演着至关重要的遗传信息传递的中间载体角色。正常情况下,它们应该被翻译成蛋白质,从而执行相应生物学功能。然而,mRNAs在某些条件下经常会被一些化学集团修饰而携带上特殊标记,称为表观修饰,就像人被蒙上头套一样。N6-甲基腺嘌呤 (N6-methyladenosine,m6A) 是mRNAs的“头套”中最丰富的一类,大约有25%的mRNAs含有至少一个m6A。由m6A产生的表观修饰是由甲基转移酶和去甲基酶调控并且是动态可逆的,对许多细胞和生理过程都产生关键作用。 然而,m6A表观修饰是如何具体影响这些过程的至今仍然成 “迷”?

在这项新研究中,康奈尔大学的团队从分子和细胞学角度,通过体外和体内实验研究了三种能够与mRNAs上的m6A标记天然结合的蛋白质—YTHDF1, YTHDF2 和YTHDF3。结果发现,这些蛋白质有着特殊的属性:当mRNAs上存在多个m6A标记的时候,这些蛋白质趋于”黏合”在一起,(又或称为螯合作用)。这种螯合作用接下来会促使细胞内一些液滴状隔离区室的形成,将YTHDF蛋白与和它们结合在一起的mRNAs隔离在区室内。区室隔离使mRNAs像是被关进了“小黑屋”一样,其下游产物蛋白质的合成也因此被阻止。研究人员认为,随着m6A表观修饰的数量增多,这种区室隔离越严重。

区室隔离的真相

据了解,这些隔螯合作用和区室隔离的产生事实上是m6A表观修饰所诱导的细胞内“相分离”现象(关于“相分离”, 详见Cell子刊 | 诺奖得主团队通过“相分离”理论解析基因转录调控“暗物质”)。携带多个m6A标记的mRNAs充当了一个多化合价“骨架”的角色,使YTHDF蛋白能够结合上来,构成RNA-蛋白螯合物。在结合的过程中“相分离”发生,RNA-蛋白螯合物随即形成不同液滴状隔离区室的分化,如细胞质处理小体 (P-bodies)、应激颗粒(stress granules) 或神经元RNA颗粒 (neuronal RNA granules)。研究人员掌握的进一步实验证据表明,当细胞处于应激(即不满足正常生理条件的状态下)或者损伤状态下才导致这样的隔离区室分化。


Samie Jaffrey博士(摄影:John Abbott)

我们的研究结果表明,m6A的一个主要功能是在细胞应激过程中诱导某些mRNAs被隔离,”该研究的作者之一、来自康奈尔大学医学院的药理学教授Samie Jaffrey博士说,“许多这些携带m6A标记的mRNAs都编码细胞修复蛋白。因此,看起来细胞修复在应激期间以这种方式被抑制;但过了应激期,抑制就会停止,细胞修复又会在适当时机重新开始。”

应激颗粒与神经退行性疾病

近年来,应激颗粒逐渐成为阿尔茨海默症、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症和其他一些神经退行性疾病的研究热点。以往研究中已经有证据表明,应激颗粒在这些疾病中是永久性或长期性存在的,因而对细胞的正常代谢非常有害。该研究的资助人之一Jaffrey博士指出,编码细胞修复蛋白的mRNAs被持久性抑制很可能部分上解释这些疾病中细胞为什么会死亡。同时,应激颗粒中所包含的mRNAs以及它们的天然结合蛋白(如YTHDF蛋白)的浓度很有可能使其它固体蛋白沉淀(如阿尔茨海默症中的tau和β淀粉样蛋白)更为严重。

结语

本研究提示,m6A表观修饰可以诱导细胞应激过程中的“相分离”,从而产生区室隔离并抑制与细胞修复相关蛋白的翻译。同时,“相分离”过程中产生的应激颗粒可能与神经退行性疾病中的固体蛋白沉淀形成相关。

参考资料:

[1] Mysterious m6A marks on RNA begin to yield their secrets

[2] m6A enhances the phase separation potential of mRNA

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