Cell子刊 | 脑袋和肚子长得不一样, 胚胎发育学家基因启动子上找答案
2019/08/15
来自纽约大学(NYU)生物学系的研究人员探索了在早期胚胎发育过程中细胞特异性表达的启动子激活机制,为生命活动的遗传基础提供了新的见解。

生物体中头部和腹部不同器官的细胞都包含相同的基因组,但不同类型细胞在分化后只表达一部分基因子集,可称为细胞特异性表达。

近日,来自纽约大学(NYU)生物学系的Stephen Small教授所带领的研究团队探索了胚胎形成过程中细胞特异性表达的基因其启动子的激活机制,为细胞是如何分化而变得彼此不同给出了一些答案,相关结果发表在《Molecular Cell》上。


DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.06.038

细胞特异性基因表达

科学家们早就认识到了生命体遵循“Crick 中心法则”。这一法则所描述的遗传信息传递的过程为:从DNA转录成为RNA, 再从RNA翻译为蛋白质执行生物学功能;这也是基因表达的过程。科学家们此前已经识别了基因表达由启动子作为/,就像水龙头一样,但这些启动子到底是如何被激活的却不得而知。

此次,研究人员将目光聚焦在了一个果蝇胚胎发育过程中称为“驼背基因”的hunchback (hb)基因上。hb基因能使果蝇胚胎头部的细胞发育成为与腹部不同的细胞,也可以理解为hb基因在果蝇头部细胞中特异性表达, 对头部细胞的分化起着重要的作用。

双启动子“开关”

研究人员通过实验获得了hb启动子上的DNA序列,但却进一步发现hb基因实际上有两个启动子P1P2。其中P1 是活性启动子,具有两个关键功能域—— Zelda 结合域和TATA序列,决定了启动子的活性;P1的激活经发现是由一种叫做Bicoid转录因子的蛋白操控的,其具体的操控机制为:Bicoid与另一种与P1相距甚远的DNA序列(称为增强子)相结合。

一旦这种结合形成,Bicoid随后再结合到P1上并使其激活bh基因得以表达。因此,像众多基因的表达途径一样,如果P1被关闭,hb基因就会沉默并停止表达;当P1Bicoid激活,hb基因的转录就会开启,从而进行表达。


然而,P2则是一个非活性启动子,并不具有ZeldaTATA两个功能域 ,因此不能像P1一样对Bicoid产生反应。

为了进一步验证启动子的功能域,研究人员通过基因编辑敲除了P1上的ZeldaTATA序列,并发现该启动子随后失活。而当把这两个序列插入P2后,该启动子产生了像P1一样的功能活性。

“复杂的机体中包含有多种类型的细胞,每一种细胞类型都是独特的,因为它能够开启一类细胞特异性基因的表达,” Small教授评价说,“我们的研究结果揭示了在早期胚胎发育中,一个细胞特异性基因的表达是如何被开启的。”

结语

科学家们一直知道改变特定基因的开启有可能会导致出生缺陷或像癌症这样的严重疾病,但他们对驱动这种改变背后所蕴藏的复杂分子学机制尚不完全清楚。本项研究为生命活动的遗传基础提供了新的见解,并有助于更好地了解疾病的发生和出生缺陷。

参考资料:

[1] Biologists discover the intricacies of "on/off switch" that creates cell differentiation

[2] Bicoid-DependentActivation of the Target Gene hunchback Requires a Two-Motif Sequence Code in aSpecific Basal Promoter

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