Nature子刊:发现PARP抑制剂的新机制,有望用于癌症精准治疗
北京义翘神州 · 2019/08/15
PARP抑制剂作为一种分子靶向肿瘤药物,可以精准治疗BRCA1和BRCA2基因突变的卵巢癌患者。

PARP(poly-ADP-ribosepolymerase)即多聚ADP核糖聚合酶,属于一种关键的DNA修复酶,具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用。这一蛋白家族由17个成员组成,如PARP1、PARP2等。PARP抑制剂通过影响PARP的功能,进而阻断DNA修复过程,使同源重组修复缺陷的细胞死亡。

PARP抑制剂的作用机制简单来说就是“合成致死”。PARP1能够通过与DNA损伤位点的结合,催化多聚ADP核糖在蛋白质底物的合成,从而募集更多的DNA修复蛋白到损伤位点,共同完成DNA损伤修复。PARP抑制剂能够与PARP1或PARP2催化位点结合,导致RAPR蛋白不能够从DNA损伤位点脱落,导致DNA复制停滞。而细胞能够通过激发同源重组修复(HRR)的方法来修复这种错误。BRCA1、BRCA2等在HRR中具有重要作用。


BRCA1或BRCA2基因突变的人在细胞修复DNA双链损伤时存在缺陷,会导致HRR功能失常,增加患癌的风险。PARP抑制剂能够进一步的干扰DNA损伤的修复。当细胞不能进行自我修复时就会死亡。而正常细胞由于存在BRCA1或BRCA2基因,能够通过HRR机制对PARP抑制剂造成的影响进行修复,使得DNA损伤能够正常修复,不会造成细胞死亡。因此,PARP抑制剂作为一种分子靶向肿瘤药物,可以精准治疗BRCA1和BRCA2基因突变的卵巢癌患者。

在另一项研究中发现PARP抑制剂除了破坏DNA的修复外,还会阻碍核糖体的形成,使癌细胞难以生长。在PARP1缺失时,DDX21会从核仁泄露到细胞核中,阻断核糖体RNA的转录。如果抑制PARP1功能,核仁中的DDX21也将渗漏到细胞核中,阻断核糖体RNA的转录。所以预测PARP抑制剂还能用于除了BRCA基因突变以外的癌症治疗。

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