医学“黑科技”来袭:靶向荧光分子探针或将改变肿瘤诊疗现状
2019/08/14
靶向荧光分子探针的出现,在通往“精准医学”的道路上将具有里程碑式的意义,是整个分子影像领域不可或缺的“黑科技”。

众所周知,外科手术是治疗实体瘤的关键。但是,根据癌症类型的不同,8-70%的病例肿瘤在经过切除后切缘仍呈阳性(手术边缘存癌细胞)。为了降低复发率和改善患者术后生存质量,肿瘤的精准切除已成为手术的趋势,而术中指导(guided surgery)对外科医生来说变得至关重要。

目前,外科医生在术中主要依赖视觉(普通白光)和触觉反馈。 X射线、PET/CT或MRI等成像方式,主要用于术前诊断、手术计划或中期评估,但他们却很难整合至手术室场景中。术中则有可能因为过度切除而伤害周围组织或由于切除不彻底而影响病人预后。

荧光引导手术

因此判断肿瘤边界十分重要。为了破解技术瓶颈,实现更精准的肿瘤切除,一种叫做“荧光引导手术“(fluorescence guided surgery,FGS)的术中导航技术逐渐成为外科医生的“宠儿”。该技术利用特定波长激发光照射,激发肿瘤自身荧光、滞留的荧光分子或细胞摄取的外源性荧光物质发出荧光,引导术者对肿瘤进行精准切除。

荧光引导手术多采用近红外荧光(NIR,700-900nm),如 ICG、Cy5 和 IRDye800CW 等。与可见光相比,NIR 荧光组织穿透性好(5-10mm)、散射小、背景荧光低,更适合临床在体成像。目前,吲哚菁绿(ICG)已作为目前唯一一个被批准用于临床的 NIR 荧光已在肝癌显影和前哨淋巴结显影等应用上已初见成效。但由于ICG本身并不具有肿瘤靶向性,自此,具有靶向性的荧光分子探针开始进入人们的视野。


术中荧光分子探针成像原理

上图:靶向荧光分子探针的潜在应用示意图。

下图:在开放和腹腔镜手术中实施荧光引导。经静脉注射后的示踪剂(手术前1小时以内,视示踪剂而定)、肿瘤或其他目标组织使用专业的近红外摄像机,从而指导外科医生实时切除。立即切除后,标本可以在手术室内的后桌(用来分析的桌子)上成像用荧光照相机和显微镜观察组织样本。因此,病理学家可以快速检查切除边缘上的荧光,并提供快速反馈给外科医生。

靶向荧光分子探针

探针设计

靶向荧光探针通常由三部分组成:识别基团(recognition element)、报告基团(fluorophore)和连接体(linker)。识别基团决定了探针的选择性和特异性,报告基团决定了其灵敏度,而连接体则可以调节探针的大小、药代动力学、生物分布和带电情况等特性。

识别基团是探针最核心的部分,主要有两种识别策略:一是利用癌细胞表面过表达的受体,如叶酸受体和 EGFR 等;二是利用肿瘤组织中过表达的酶,如组织蛋白酶(cathepesins)和基质金属蛋白酶(MMPs)等,这些酶往往和肿瘤的扩散和转移有关。


靶向荧光探针设计策略。A:探针结构 B:基于配受体结合的探针 C:基于酶激活的探针

探针应用

荧光分子影像借助分子探针和荧光内镜设备,将肉眼不可见的肿瘤“精准点亮”,广泛应用于手术导航和早期诊断。

 手术导航

手术残留和预后不良以及癌症复发息息相关,而过度切除则可能伤害周围正常组织。因此判断肿瘤边界十分重要。靶向荧光探针能够在术中实时点亮癌细胞,帮助医生判断肿瘤边界和发现转移灶,这一概念也就是上文提到的荧光引导手术。


世界首例荧光导航卵巢癌切除术

 早期诊断

在我国,消化道恶性肿瘤的发病率和死亡率远高于世界平均水平。早期消化道癌症其实并不可怕,预后良好,治疗后 5 年的生存率高达 90%。内镜是消化道早癌诊断的主要工具,但现有的内镜检查技术并不能满足胃肠癌诊断的临床需要,早癌诊断率不足 20%。

现有内镜检查的主要问题包括:内镜活检依赖医生的经验,容易漏检早期微小病变;白光检查深度有限,仅能探测表面病变。

靶向荧光探针可特异性点亮病变细胞,帮助医生发现容易疏漏的病变,提高早癌的检出率。


EMI-137探针可提高结直肠病变的检出率

探针临床研究现状

目前,靶向荧光分子探针的研究国外明显领先于国内,其中BLZ-100、OTL38、EMI-137 和贝伐单抗-IRDye800CW 等靶向荧光探针已进入临床研究,其中 OTL38 针对卵巢癌的临床试验已进入III期,此外还有一系列探针正在临床前开发中。

关于精观医疗

在国内,苏州精观医疗是目前国内唯一一家为客户提供靶向荧光分子探针定制化服务、探针验证服务、探针生产及临床转化服务等整体解决方案的企业。 短短一年,精观医疗为客户开发了近十种荧光分子探针,并协助客户开发创新的诊疗技术。精观以“精准点亮肿瘤”为目标,致力于成为荧光分子影像的推动者。

探针设计合成与优化

 设计:筛选肿瘤特异性靶向基团,用近红外荧光染料对您的靶点进行精准的标记。

 合成与优化:通过计算机辅助设计、琥珀抑制、定位偶联对探针进行总体优化,改善药代动力学性质。


探针验证


探针生产

 有效的操作步骤和齐全的设备设施

 严格按照GMP 标准,能够应用于临床前及临床研究。



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结语

目前,靶向荧光分子探针研究目前仍处于临床研究的起步阶段,但它的有效性和可行性已经被证实。它的出现,对癌症的早期诊断和外科肿瘤切除手术的指导具有重大意义,为医生和病人带来可观的好处。未来的要走的路还很长,但可以肯定,靶向荧光分子探针的出现,在通往“精准医学”的道路上将具有里程碑式的意义,是整个分子影像领域不可或缺的“黑科技”。

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