赛诺菲MS药物变身“子弹”,“炸掉”胶质母细胞瘤
2019/08/14
研究人员发现,靶向癌症治疗和多发性硬化症(MS)药物teriflunomide治疗可以停止胶质母细胞瘤干细胞生长,显著缩小肿瘤面积并提高小鼠存活率。


胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM),原发性脑肿瘤的一种,占所有脑恶性肿瘤的16%,死亡率极高。但总得来说该疾病比较罕见,美国每10万人中有3人感染,每年新增病例1.3万例。胶质母细胞瘤具有侵袭性,属“窝里横”,只在脑部扩散。但它是个“老大难”。

首先是难缠!即使化疗和放疗成功地破坏了大部分患者的胶质母细胞瘤细胞,其实并没能做到斩草除根,留守的癌症干细胞就像是顽强的杂草,“野火烧不尽,春风吹又生”,因此疾病极易复发。

其次是难治!非常难治,极其难治,位列最难治疗肿瘤之一!此前的几次新药临床试验都以失败告终。

但是这就放弃了吗?不,请记住中国有句老话“山重水复疑无路,柳暗花明又一村”。

近日,美国加州大学圣地亚哥医学院的科学家们带来了好消息——对携带接受手术患者捐赠的胶质母细胞瘤肿瘤样本的小鼠的治疗结果闪烁着希望的光芒。研究人员发现,靶向癌症治疗和多发性硬化症(MS)药物teriflunomide治疗可以停止胶质母细胞瘤干细胞生长,显著缩小肿瘤面积并提高小鼠存活率


DOI: 10.1126/scitranslmed.aau4972

一种米养百种人?偏偏肿瘤就不同

“曾经,我们以为能找到一种神奇的疗法治愈所有胶质母细胞瘤患者。但现在,我们意识到,这太太太天真了。我们需要找出每个病人独特的肿瘤成因,并针对每个人量身定制治疗方案才能治愈疾病。”加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego Health)神经肿瘤学高级作者兼主任、脑肿瘤研究所(Brain Tumor Institute)所长Jeremy Rich说。

近年来,不断的癌症进展催生了多种精准化癌症靶向药,这些药物通过抑制癌细胞赖以生长和生存的特定分子发挥作用。与传统疗法(如化疗和放疗)相比,靶向治疗效果更好,副作用更少。然而,靶向治疗并没有像科学界所希望的那样成功。Rich认为,仅仅抑制一个驱动肿瘤形成或存活的分子或通路通常是不够的,因为癌细胞会找到一种补偿方式。

Rich说:“作为科学家,我们常常在研究癌症干细胞在做什么。作为一名临床医生,我也试图从更大的角度来看待问题。不只是寻找一两种药物来帮助我的病人,因为我认为要真正打败癌细胞,需要多种不同药物的个性化组合。”

肿瘤就不同?为何你不同

讲道理,癌细胞之所以成为癌细胞也是蛮拼的,大概都瞧不上996,而是007吧。为了生存,为了持续复制,胶质母细胞瘤干细胞需要不断制造更多的DNA,而要做到这一点,它们需要制造嘧啶。就像富士康生产车间的流水线,一环一环,胶质母细胞瘤干细胞努力把生存和无限增殖链接起来。

Rich的团队也证实了胶质母细胞瘤干细胞的努力!研究人员从6个不同的数据库中挖掘了数百名胶质母细胞瘤患者的肿瘤基因组数据,发现嘧啶代谢分数越高,患者存活率越低。

研究人员发现,胶质母细胞瘤的弱点就是嘧啶。

你的不同我知道,给你一套组合药

既然知道了胶质母细胞瘤的弱点,那干掉嘧啶试试?毕竟是有现成药的。赛诺菲的多发性硬化症(MS)药物teriflunomide恰好能阻断形成嘧啶的酶。接着,“曙光”就出现了,Rich和团队发现在实验室研究中teriflunomide能抑制胶质母细胞瘤细胞存活、自我更新和肿瘤起始。更重要的是,研究人员发现,与接受模拟治疗的小鼠相比,单独使用teriflunomide治疗时,患者产生的肿瘤略有缩小,携带肿瘤的小鼠存活时间有所延长。

研究小组还测试了两种靶向癌症疗法:BKM-120和拉帕替尼。单独使用BKM-120治疗后,与接受模拟治疗或teriflunomide治疗的小鼠相比,肿瘤适度缩小,小鼠存活时间更长。

但同时使用teriflunomide和BKM-120治疗后,与接受模拟治疗的小鼠和单独接受两种治疗的小鼠相比,肿瘤平均显著缩小,小鼠存活时间显著延长。


在小鼠的源自患者的肿瘤模型中,当用MS药物teriflunomide和靶向癌症药物BKM-120处理时,胶质母细胞瘤肿瘤(深紫色)显着缩小。

组合药显奇效,临床研究在路上

Rich说:“我们对这些结果感到兴奋,特别是因为我们正在使用的是一种已知对人体安全的药物。但这个实验室模型并不完美,因为尽管它使用了人类患者的样本,它仍然缺乏胶质母细胞瘤在人体中的环境,比如与免疫系统的相互作用,而且我们知道免疫系统在肿瘤生长和存活方面发挥着重要作用。所以在这种药物可以用于胶质母细胞瘤患者之前,依旧需要进行人体临床试验来支持其安全性和有效性。”

关于那些药

Teriflunomide,由赛诺菲-安万特(Sanofi Aventis)公司开发的一种口服嘧啶类合成酶抑制剂和免疫调节剂,商品名为Aubagio,于2012年9月12日获FDA批准,用于治疗成人复发性多发性硬化症(multiple sclerosis,MS);

BKM-120,由诺华制药研发的一种I型PI3K抑制剂,在缺乏PTEN酶驱动的胶质母细胞瘤细胞中效果最好;

拉帕替尼,英国葛兰素史克公司研发的一种酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变驱动的癌症。

参考资料:

[1] Adding MS Drug to Targeted Cancer Therapy May Improve Glioblastoma Outcomes

[2] Targeting pyrimidine synthesis accentuates molecular therapy response in glioblastoma stem cells

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