Nature子刊:新靶点!一种基质分子,被确定为胰腺癌转移的“关键”
2019/08/14
最新研究发现,有一种帮助癌细胞改变“细胞基质”的蛋白质分子不仅“重塑”胰腺癌肿瘤微环境,还在其转移中发挥作用。这一研究揭示了一种新的胰腺癌潜在药物靶点,提供了一种新的双管齐下的治疗方法。

胰腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一。 侵袭和转移是胰腺癌的重要生物学特性, 也是导致胰腺癌预后不良的重要因素。 近年来,大量研究证明多种分子、基因和蛋白参与调控胰腺癌细胞的侵袭和转移。最近,发表在《Nature Communications》杂志上的一篇研究,再次刷新了人们对胰腺癌侵袭和转移的认知。


图片来源:参考文献[1]

来自澳大利亚Garvan医学研究所的研究人员们发现:肿瘤微环境是帮助癌细胞扩散重要原因。一种基底膜蛋白不仅可以“重塑”胰腺癌肿瘤微环境,还能够帮助癌细胞加速扩散。

胰腺癌为什么会扩散?

为了揭开扩散性胰腺癌促进癌细胞转移的内幕,研究团队采取了非常规的途径:他们比较了转移性和非转移性胰腺癌中肿瘤细胞周围的组织,这一组织又被称为“基质”,是一种能够将肿瘤中不同细胞和器官粘黏在一起的“胶水”物质。


胰腺肿瘤:血管(红色)、癌细胞(绿色)和基质纤维(紫色)。图片来源:Max Nobis

研究人员们首先从这两类胰腺癌肿瘤中提取出相应的“成纤维细胞”,这种细胞能够产生大部分基质。接着,将这两类不同的成纤维细胞与两种类型的癌细胞交叉混合,观察肿瘤扩散的现象。研究结果发现,转移性肿瘤的成纤维细胞与非扩散性癌细胞混合后,非扩散性肿瘤开始扩散。通俗的讲就是,一颗老鼠屎坏了一锅汤。

胰腺癌细胞(绿色)沿着体内的基质纤维(紫色)扩散。图片来源:Max Nobis

第一作者Claire Vennin博士对这一结果也解释道:“我们的研究结果表明,一些胰腺癌细胞可以’教育’肿瘤内部及周围的成纤维细胞,从而通过成纤维细胞生成全新的基质,以支持癌细胞扩散能力。这意味着在不断增长的肿瘤中,即使存在少数侵袭性转移细胞,也能够同化其他侵袭性较低的癌细胞。”

如何阻止癌细胞扩散?

如何阻止这种借由基质来实现癌细胞扩散的现象呢?带着这一问题,研究小组对成纤维细胞开展了更加仔细的研究。


图片来源:参考文献[1]

首先,研究人员使用最先进的质谱技术来对两类胰腺癌肿瘤的成纤维细胞进行分析。他们发现,转移性肿瘤的成纤维细胞产生一种叫做Perlecan的基底膜蛋白,这种蛋白的水平明显高于非转移性肿瘤的成纤维细胞。

接着,他们利用基因编辑的技术降低转移性胰腺癌小鼠体内Perlecan的水平,通过实时成像技术对单个癌细胞进行追踪。研究结果发现,降低成纤维细胞中Perlecan基底膜蛋白的水平可以阻止癌细胞重塑肿瘤微环境,从而减少癌细胞扩散可能性,对化疗效果更好。

广谱抗癌药的新靶点


Claire Vennin博士 图片来源:Garvan Institute

Vennin博士对于研究结果感到十分兴奋,她表示:“我们相信,将perllecan等帮助癌细胞扩散的基质分子作为靶点与化疗相结合,不仅能够有效抑制胰腺癌转移,而且对前列腺癌和乳腺癌的转移有一定作用。这或许将会成为一种提高转移性癌症治疗水平的全新方法。”

Timpson教授表示,目前大多数癌症治疗的目标还都是针对癌细胞本身。而肿瘤微环境却是一个有待开垦的癌症治疗资源处女地。研究团队将进一步探索,为癌症治疗献上最完美的方式。

参考资料:

[1] CAF hierarchy driven by pancreatic cancer cell p53-status creates a pro-metastatic and chemoresistant environment via perlecan

[2] New Research Suggests a Key to Halting the Spread of Pancreatic Cancer

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