发现62年,两获诺奖,这一次,人类终于要攻克无药可医的朊病毒感染
BioWorld · 2019/08/05
美国国立卫生研究院的研究人员在 JCI Insight 杂志发表研究论文。通过使用反义寡核苷酸(ASO)减慢了小鼠瘙痒病(由朊病毒引起的退行性中枢神经疾病)的进展,并大大延长了小鼠的寿命

本文转载自“BioWorld”。


2019年8月1日,美国国立卫生研究院的研究人员在 JCI Insight 杂志发表研究论文。通过使用反义寡核苷酸(ASO)减慢了小鼠瘙痒病(由朊病毒引起的退行性中枢神经疾病)的进展,并大大延长了小鼠的寿命。这是人类首次成功治疗朊病毒病。

朊病毒(prion virus),严格来说不是病毒,不含核酸而仅由蛋白质构成,是一类可自我复制并具感染性的小分子疏水性蛋白质,能引起哺乳动物和人的中枢神经系统病变。

人类朊病毒病是一种无法治愈的、致命的神经退行性疾病,通常表现为快速展行性痴呆。不管病因是散发性的、遗传性的还是获得性的,也不管临床名称是克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS综合征,所有的朊病毒病均由一个单一的分子机制导致。即都是由PRNP基因编码的朊病毒蛋白(PrP)的构象从其固有折叠形式(细胞朊病毒蛋白或PrPC)到一种自我复制的错误折叠形式(骚痒病朊病毒蛋白或PrPSc)的变化引起的。

朊病毒的发现之旅

1957年,美国科学家盖杜谢克(Daniel Gajdusek,1923-2008年)在巴布新几内亚东部高地发现一个土著部落Fore族,Fore族有很多人得了一种被称为库鲁病的怪病,潜伏期较长,前期患者仅感头痛及关节疼痛,继之出现共济失调、震颤、不自主运动,后者包括舞蹈症、肌阵挛等,在病程晚期出现进行性加重的痴呆,神经异常。患者多在发病3~6个月内死亡。

起初,盖杜谢克以为库鲁病是遗传病,后来他发现Fore族有食用已故亲人的脏器以示怀念的习俗,盖杜谢克经过研究发现,库鲁病是一种经消化道传播的未知致病因子的传染性疾病。

在盖杜谢克的劝说下,Fore族废除了这一习俗,库鲁病从此绝迹,再未发现新的病例。


盖杜谢克,图片来自诺贝尔奖官网

因发现了库鲁病这种新型的致病和传播机制,并消除了这种致命性疾病,盖杜谢克荣获1976年的诺贝尔生理学或医学奖。而库鲁病的致病源正是后来被发现的Prion(朊病毒)。

克雅氏病是一种罕见的主要发生在50-70岁之间的可传播的脑病,受感染的人可以有睡眠紊乱,个性改变,共济失调,失语症,视觉丧失,物理,肌肉萎缩,肌阵挛,进行性痴呆等症状,并且会在发病的一年内死亡。该疾病早在1922年就被发现,但一直不清楚致病原因,也无法医治。克雅氏病发病率非常低,不足百万分之一,目前全世界每年有6000多人患病。

1982年,美国生化学家史坦利·布鲁希纳(Stanley Prusiner,1942年-)在Science杂志发表论文,成功分离出导致克雅氏病的致病因子,并将其命名为Prion(朊病毒)。

1991年,史坦利·布鲁希纳在Science杂志发表论文,揭示了朊病毒的致病机制,从而阐明了动物瘙痒症以及人类克雅氏病等致病原因。

 

这两篇论文的作者都只有布鲁希纳一个人,厉害了


史坦利·布鲁希纳,图片来自诺贝尔奖官网

因发现朊病毒及阐述其致病机理,布鲁希纳荣获了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。

朊病毒的不解之谜


中心法则

中心法则,是现代生物学中最重要最基本的规律,现代生物学的理论基石,该法则最早由DNA双螺旋结构的发现者之一弗朗西斯·克里克于1958年提出。

根据中心法则,遗传信息的流动方向为:DNA→DNA(DNA的自我复制),DNA→RNA(转录),RNA→蛋白质(翻译),以及逆转录病毒的RNA→RNA(RNA的自我复制),RNA→DNA(逆转录)。

然而,朊病毒(prion)是蛋白质,不含有任何DNA和RNA,也就是没有遗传物质,但是却能自我复制和传播疾病。朊病毒是生物,但看起来却又违背了“中心法则”,朊病毒的发现让现代生物学的理论基石摇摇欲坠。

阮病毒的致病机制

1991年,发现朊病毒后的第9年,布鲁希纳成功阐明了朊病毒的致病机制。

朊病毒(prion)实质是一类具有感染性的特殊蛋白,朊病毒(SC型PrP型蛋白)接触到了生物体内正常的C型PrP蛋白,导致C型的变成了SC型,通过蛋白变构来批量复制自己。

所以,朊病毒依然是由基因编码的,通过改变正常PrP蛋白的构象来实现自我复制和传播疾病。

还好,现代生物学的理论基石——中心法则不需要修正了。

严格说来,朊病毒这个翻译名称并不合适,因此现在也用朊粒或朊蛋白来称呼prion。

各种类型的朊病毒

自朊病毒发现以来,科学家们陆续在人类、动物、植物、真菌和细菌中发现了朊病毒。其中人的朊病毒病已发现4种:库鲁病、克雅氏病、GSS综合症及致死性家族性失眠症。

2019年1月21日,西北农林科技大学生命科学学院许晓东课题组在 Nature Communications 杂志发表研究论文,首次发现由病毒编码的朊病毒,该发现将朊病毒从细胞生物扩展到了非细胞的病毒世界,证实了朊病毒在自然界的普遍存在。


朊病毒所导致的疾病

目前,人类已发现多种由朊病毒导致的疾病,如在人类中传播的库鲁病、克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS综合征等等,以及在动物中传播的疯牛病、羊瘙痒症等等。

人类的朊病毒病,一旦发病就无药可医,通常在一个月内死亡。动物的朊病毒病,如疯牛病和羊瘙痒症,不但给畜牧业造成巨大损失,而且还会通过使用牛羊肉而传播给人类。

除了库鲁病,因为发病局限于一个小部落内,部落群众不再食用大脑后,库鲁病也就消失了。而其他的朊病毒仍在人间肆虐,目前全世界每年仍有超过6000人因克雅氏病死亡。1986年在欧洲爆发的疯牛病,除了导致数十万头牛的死亡,还导致数十人被感染而死亡。

攻克朊病毒的曙光

影响绵羊和山羊的骚痒症可适用于啮齿动物,与人类朊病毒疾病密切相关,如目前无法治疗的克雅氏病。因此,羊骚痒症是开发人类朊病毒疾病治疗的一个有价值的实验模型。

2019年8月1日,美国国立卫生研究院在 JCI Insight 杂志发表了题为:Antisenseoligonucleotides extend survival of prion-infected mice 的研究论文。

在这项最新的研究中,科学家通过使用反义寡核苷酸(ASO)减慢了小鼠瘙痒病(由朊病毒引起的退行性中枢神经疾病)的进展,并大大延长了小鼠的寿命。反义寡核苷酸(ASO)是一种合成化合物,可以抑制特定蛋白质的形成。

 

在这项研究中,美国国立卫生研究院的科学家们将ASO注入已经感染了骚痒病的小鼠的脊髓液中,或在注射后几周内用瘙痒病蛋白质进行攻击。美国生物制药公司Ionis Pharmaceuticals专门设计了两种剂量的反义寡核苷酸(ASO1和ASO2),来降低啮齿类动物的正常朊病毒蛋白补给。这两种不同剂量的ASO1和ASO2啮齿动物研究分别在蒙大拿州汉密尔顿的落基山实验室(RML,美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所的一部分)和马萨诸塞州剑桥的Broad研究所进行。

RML的科学家在感染瘙痒病前14天或感染后7周或15周将ASO1或ASO2注入小鼠体内。接受ASO1治疗的小鼠平均250天没有出现临床症状,比未经治疗的小鼠(137天)长82%,且比未经治疗的小鼠寿命(259对143天)长81%。接受ASO2治疗的小鼠平均272天没有出现临床症状,比未接受ASO2治疗的小鼠(137天)长99%,且比未接受ASO2治疗的小鼠寿命长98%(283天vs143天)。

在Broad研究所进行的实验中,小鼠在感染瘙痒病前2周和感染后7周分别接受ASO1或ASO2治疗。这两种ASOs都延缓了啮齿类动物的体重降低。使用ASO1和ASO2治疗的小鼠均比未接受治疗的小鼠寿命长,分别长61%(274天vs170天)和76%(300天vs170天)。


RML小组还对ASO进行了针对已确诊的朊病毒病的测试,在小鼠感染痒病17周后(接近临床症状开始时)对其进行治疗。接受ASO1治疗的小鼠平均189天没有临床症状,比未接受治疗的小鼠(142天)长33%。它们也显示出较慢的疾病进展,且比未经治疗的老鼠寿命长55%(244天对157天)。

研究人员计划将他们对痒病的研究扩展到人类朊病毒疾病。其他研究人员已经在针对阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿氏症的ASO治疗患者身上看到了有希望的初步结果。

从发现的第一个人类朊病毒病库鲁病以来,至今已62年,人类揭示朊病毒的致病机制至今也已近30年。这项最新研究,向最终攻克朊病毒病迈进了一大步,人类从未如此接近战胜朊病毒!

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