Science:癌症基因组的突变不一定是为了癌症生长
北京义翘神州 · 2019/07/25
Science期刊发表文章首次报道了中尺度的基因突变可能会造成功能性假象。

基因突变是癌症发生的根本因素,可以使癌细胞发展壮大。对癌症患者样本的基因组学研究已经从微尺度(1-3个碱基)到巨尺度(兆碱基)水平。一般通过突变的重复率来区分功能性突变和非功能性突变,即某个突变反复出现在多个样本中的同一碱基上,则有很大可能性为功能性促癌突变。但是这一原则是否能够普遍适用还需要更多的数据验证,尤其是中尺度上存在的较高重复性突变,还没有系统性的研究。

近期,Science期刊发表了一篇题为“Passenger hotspot mutations in cancer driven by APOBEC3A and mesoscale genomic features”文章,首次报道了中尺度的基因突变可能会造成功能性假象,正如同期评论文章所说:“Mutation hotspots may not be drug targets”。

DNA单链折叠可以形成“发夹”结构,对许多癌症表达的基因编辑酶的突变高度敏感。在本文中,研究人员以胞嘧啶核苷脱氨酶APOBEC3A为例。APOBEC3A由于存在显著的同碱基重复率而被错误的识别为功能性促癌突变,实际却是对癌症发生无影响的过客突变。APOBEC3A对一种在中尺度上存在的基因组结构特征尤为敏感,突变率高达非发夹结构底物的200倍。


APOBEC蛋白家族具有许多功能,比如通过改变病毒基因组来抵御进入细胞的病毒。在多种类型的癌细胞中能够激活APOBEC酶。与其他优先积累在基因组特定区域的癌症相关突变相比,APOBEC相关突变在整个基因组中均匀分布,而且经常出现在DNA发夹中。本研究发现APOBEC3A酶位于发夹环末端的胞嘧啶碱基会发生突变,转化为尿嘧啶。

癌症基因组研究揭示了癌细胞间基因组异质性,特征在于获得性突变和染色体畸变。癌症发生是一种进化过程,其细胞通过正常DNA复制中的错误或暴露于诱变剂而引起细胞突变。鉴定基因突变的功能对理解肿瘤生物学和设计有效的靶向治疗至关重要。

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