Nature:揭下隐身衣后!肿瘤干细胞无处遁形,免疫细胞成功追杀!
细胞 · 2019/07/22
研究人员分析了175名AML患者的白血病细胞,发现肿瘤干细胞抑制了其表面的NKG2D-L蛋白。

本文转载自“细胞”。

白血病干细胞通过抑制杀伤细胞的靶分子来保护自己免受免疫防御,而这种保护机制可以被药物欺骗。在《Nature》杂志上,来自巴塞尔、图宾根和海德堡的科学家们描述了可能从这些结果中得出的新的治疗方法。

急性髓样白血病(AML)患者通常在治疗明显成功后复发。白血病治疗后存活下来的干细胞导致了疾病的复发。科学家可以部分解释这一现象:干细胞具有保护机制,使其对化疗产生耐药性。但是它们是如何逃脱免疫防御的呢?来自巴塞尔大学和图宾根大学、德国癌症研究中心(DKFZ)、海德堡干细胞技术与实验医学研究所(HI-STEM)和德国癌症联盟(DKTK)的科学家们已经对这一现象进行了调查,并发现了一种令人惊讶的机制。


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研究人员分析了175名AML患者的白血病细胞,发现肿瘤干细胞抑制了其表面的NKG2D-L蛋白。这些蛋白质使自然杀伤细胞(NK细胞)能够识别受损和感染的细胞以及癌细胞,并在必要时杀死它们。因此这些白血病干细胞不会被免疫系统破坏。另一方面,没有干细胞特性的白血病细胞在其表面呈现这些靶分子,因此被NK细胞控制。

在从病人身上移植了AML细胞的小鼠中,研究人员发现正常的AML细胞(没有干细胞特性)由NK细胞控制,而NKG2D-L阴性的白血病干细胞则逃脱了杀手的控制。来自巴塞尔大学医院和巴塞尔大学的Claudia Lengerke说:"干细胞特性和免疫系统逃逸能力之间的这种联系直到现在还不为人知。"来自图宾根大学医院和德国癌症协会DKTK的Helmut Salih补充说:"在白血病干细胞中,这种免疫抵抗的基本机制显然是抑制细胞表面的危险信号,如NKG2D-L。"

这种非凡的保护机制背后是什么?科学家们注意到白血病干细胞产生的PARP1含量特别高,这是一种阻止NKG2D-L产生的酶。使用已经转输人类白血病细胞的小鼠进行的临床前实验表明PARP1在免疫逃避中扮演着一个重要的角色:如果用药物治疗抑制这些动物的PARP1,白血病干细胞会再次表达了NKG2D-L,随后被NK细胞识别和消除。

多年来,涉及免疫系统的癌症治疗已成功应用于某些疾病情况下的AML患者的同种异体干细胞移植。近年来,进一步开发了新的免疫治疗方法,目前正在进行临床试验。"我们的结果显示了癌症干细胞是如何巧妙地欺骗免疫系统的。"德国癌症研究中心和HI-STEM的Andreas Trumpp说。

这些结果为将PARP抑制剂与活性NK细胞结合治疗恶性白血病干细胞的可能性提供了基础。参与其中的科学家现在正计划在一项临床研究中对这种方法进行评估。

参考资料:Absence of NKG2D ligands defines leukaemia stem cells and mediates their immune evasion, Nature (2019). DOI:10.1038/s41586-019-1410-1

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