Nature:中科院新发现的代谢小分子调控能抑制肺癌转移?
北京义翘神州 · 2019/07/04
中科院的研究团队首次揭示糖醛代谢通路中的小分子代谢产物抑制肺癌转移的新作用机制,为肺癌转移的检测和阻断提供了新的靶点和生物标志物。

肺癌属于世界上的“第一大癌症”,不管是在全世界还是在我国都属于发病率和死亡率最高的癌症。肿瘤细胞转移是肺癌死亡率居高不下的主要因素。通过传统手术和术后化疗可以控制原发性肿瘤,但是对转移的肿瘤却是束手无策。数据显示,超过95%的癌症死亡是由于肿瘤转移造成的。因此,研究肿瘤转移的分子机制就显得非常重要。

在近期的Nature期刊上,中科院的研究团队发表了题为“UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis”的文章,指出尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)除了是尿酸代谢的中间产物,还能够加速SNAL1 mRNA衰变阻止肺癌转移。这是首次揭示糖醛代谢通路中的小分子代谢产物抑制肺癌转移的新作用机制,为肺癌转移的检测和阻断提供了新的靶点和生物标志物。

恶性肿瘤的重要标志之一就是代谢异常。癌症发生过程中会造成细胞内多种信号通路的调控异常。从而影响肿瘤细胞的代谢,对肿瘤细胞进行重塑,增强其存活和生长能力。独特的生化微环境还会进一步的影响肿瘤细胞的代谢类型,进而影响肿瘤进展以及治疗效果。这些异常代谢对肿瘤转移的机制还属于未知状态,本次研究第一次发现了UDP-Glc在抑制肿瘤转移方面的独特功能,提出代谢物调节蛋白功能的新模型。

UDP-Glc脱氢酶(UGDH)是尿酸代谢中的一种关键酶,能够将UDP-Glc转化为UDP葡萄糖醛酸。HuR属于广泛表达的RNA结合蛋白,能够与许多mRNAs的3-UTR结合提高其稳定性。在本文中,研究人员大学在表皮生长因子受体(EGFR)激活的条件下,UGDH第473位酪氨酸发生磷酸化,然后与HuR结合,并完成UDP-Glc到UDP葡萄糖醛酸的转化,从而减弱UDP-Glc对HuR与SNAL1 mRNA结合的抑制,增强了SNAL1 mRNA稳定性及蛋白表达。SNAL1 mRNA上调会启动上皮间质转换,从而促进肿瘤细胞迁移和肺癌转移。这些发现说明UDP-Glc能够抑制肺癌转移,而UGDH通过增加SNAL1 mRNA稳定性促进肿瘤转移。

进一步的研究发现UDP-Glc水平与肺癌患者的转移复发关联。通过比较原发灶和转移灶中肺癌组织的UDP-Glc水平,发现转移灶中急剧降低,发生远端转移的肺癌患者的血液样本中UDP-Glc水平水平更低。而当肺癌组织中UGDH Y473磷酸化水平升高时,发生肺癌转移的几率也会提高,患者的预后也会较差。


为了确定这一结果的临床意义,研究人员对114个肺癌患者样本进行了免疫组化(IHC)检测,使用抗pUGDH(Y473)和抗SNAIL的抗体进行验证,结果显示pUGDH(Y473)水平和SNAIL蛋白水平具有较大的相关性。低背景、高特异的IHC图片直观的对研究结果进行了验证。那么,如何才能获得低背景的免疫结果呢?为此,北京义翘神州特别举办了这次在线讲座:石蜡切片制备及其免疫组化染色方法介绍,欢迎大家扫描下方二维码报名学习。(点击上方作者“北京义翘神州”,获取更多文章信息!)


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