速览 | 耶鲁学者发现ECM是触发癌症转移的分子关键
2019/06/28
耶鲁大学研究人员发现细胞外基质(ECM)结构的简单变化是引起EMT的分子关键。

癌症发生转移的一种方式是上皮细胞-间充质转化(EMT),即上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。长期以来,人们一直认为细胞中的化学信号或基因突变会触发EMT。


正常细胞或癌细胞可以在排列整齐的基质纤维上启动EMT,就像一个启动运动、改变分子活性的开关。图中显示:YAP(红色) beta-catenin (绿色) 细胞核(蓝色)。(图片来源:Levchenko实验室)

由研究由耶鲁大学系统生物学研究所所长Andre Levchenko领导的研究发现癌细胞在整个身体中的转移可能是由细胞外基质(ECM)结构的简单变化引起的。研究结果已发表在《Nature Communications》杂志上。


https://doi.org/10.1038/s41467-019-10729-5

ECM起着细胞支架的作用。研究人员发现,基质纤维的排列(一种常见的生物学现象)可以在没有刺激或其他刺激的情况下触发EMT过程。

“显然,在一些癌症中,在细胞离开肿瘤并扩散之前,环境会发生变化,” Levchenko说。“当基质中的这些纤维整齐排列时,它们会形成细胞运动的轨迹,我们发现它是如何通过复杂的分子网络控制的。”


Andre Levchenko

研究人员通过设计模拟细胞的环境,在分子水平上探索了EMT过程,并发现了两个独立的反馈机制——即两个或多个分子相互依存或激活。其中一种将YAP蛋白与基因调控因子WT1连接起来,使细胞分裂。另一种是将YAP连接到蛋白质TRIO,增强细胞迁移。

因此, 这些依赖YAP的反馈环导致信号传导和EMT相关标志物的表达的开关样改变,导致侵袭性细胞扩散强烈增强。结合实验分析和临床资料,研究人员证实这一机制活跃在肾癌中。

“这些信息可能用于开发新的预后测试,并为更加个性化的临床干预铺平道路,”Levchenko说。

这一发现还可能提出新的癌症治疗方法,即用药物和其他方法靶向这些分子,阻止细胞EMT过程。

虽然这项研究专门研究肾癌。但是,“这可能是革命性的一次改变,因为癌症中看到的大多数致命结果都是由转移引起的,即EMT。” Levchenko说,他们有证据表明,该机制同样控制着其他癌细胞的侵袭性扩散,比如胶质母细胞瘤。

该研究揭示了EMT是如何在分子水平上触发的,并且研究人员已经开发出一种工具,可以检测某些癌症患者的此类诱因。

参考资料:

[1] Scientists discover molecular key to how cancer spreads

[2] Switch-like enhancement of epithelial-mesenchymal transition by YAP through feedback regulation of WT1 and Rho-family GTPases

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