华法林:钢丝上舞蹈的抗凝药,用药剂量如何调整,基因来指导
为朔医学大数据 · 2019/06/20
全球有数百万的患者在使用华法林,抗凝药中重要一员,是最常用的治疗和预防血栓栓塞性疾病的口服抗凝药物,特别是对于术后需要抗凝或近期心肌梗塞、心房颤动等疾病,有很好的防止凝血,避免血栓形成,预防疾病复发的作用。

牧草中走出的“老鼠药”

华法林(warfarin),是从发霉的牧草中分离出了具有抗凝血作用的物质,起初华法林被当作老鼠药使用,直到1954年,华法林被正式批准用于人体。从此,抗凝药物的历史翻开了崭新的篇章。一介“草夫” 抗凝主力

全球有数百万的患者在使用华法林,抗凝药中重要一员,是最常用的治疗和预防血栓栓塞性疾病的口服抗凝药物,特别是对于术后需要抗凝或近期心肌梗塞、心房颤动等疾病,有很好的防止凝血,避免血栓形成,预防疾病复发的作用。虽一介草夫出身,但疗效卓越,经久不衰。即使新型抗凝药物的问世撼动了华法林在口服抗凝药物中地位,但在中国,它仍旧是一种价廉物美的抗凝药物。

But “草夫”有软肋,剂量难调整

虽然华法林疗效明确,但是由于其剂量范围(治疗窗)窄、个体剂量变异大,华法林的剂量调整尤为困难,犹如钢丝上舞蹈,一步小心就会有严重的副作用。1.量多,吃的量太多,血药浓度会升高,抗血栓过度,则容易导致出血。出血可以发生在任何部位,常见皮肤出血、眼睛出血等,及时处理后问题不大,最重要的是怕脑出血,脑出血可能会导致死亡,或者内脏大出血,比如消化道大出血等,出血是华法林用药非常危险的不良反应。2.量少,如服用的量不够,抗凝血的指标达不到要求,就容易形成血栓,也就是说吃了没有达到治疗的要求,形成血栓也是华法林的不良反应。用华法林也会干扰其它的药物代谢和作用,尤其通过肝脏酶代谢的类似药物,所以华法林跟很多药物之间都会有相互作用,会导致其它药物的不良反应。

华法林剂量使用不当是美国食品药品监督管理局(FDA)最常见的不良事件之一,也是急诊室就诊的最常见原因之一,这使得临床医生对法华林的使用存在很大的挑战。如何尽快确定华法林剂量,缩短调整周期,避免或减少出血、栓塞等严重并发症,一直以来是安全合理使用华法林的重点和难点。影响华法林剂量的因素很多,比如年龄、身高、体重、种族、其中遗传因素作用尤为突出。常见的遗传变异:CYP2C9、VKORC1、CYP4F2

华法林主要代谢途径及作用机制

华法林主要是经肝脏的P450酶系催化成单羟代谢物,华法林由S-和R-两种消旋体构成,起抗凝作用的主要是S-华法林,85%以上的S-华法林由CYP2C9代谢为无活性的代谢产物。VKORC1是华法林作用的靶点,华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶的作用,使维生素K环氧化物不能被还原,从而抑制凝血因子的活化而起到抗凝作用。CYP4F2为肝脏维生素K氧化酶,催化羟基维生素K1的维生素K代谢,对抗VKORC1的作用,消除维生素K循环中的维生素K,限制维生素K在体内的过度蓄积。


华法林代谢及其作用机制示意图

示意图来源:Clinical Pharmacogenetics ImplementationConsortium (CPIC) Guideline forPharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing:2017 Update

CYP2C9具有遗传多态性,CPIC指出有意义的位点是CYP2C9*3,CYP2C9*2,其中与亚洲人群最相关的位点是CYP2C9*3,CYP2C9*2在中国人群中极少发现,CYP2C9*3纯合子和杂合子基因型个体华法林的口服清除率会分别下降90%和66%,因此华法林的给药剂量需相应降低。美国FDA已批准修改华法林产品说明书,推荐在使用华法林前进行CYP2C9基因检测。

VKORC1基因位点(-1639 G>A)的单核苷酸突变会影响VKORC1的表达,是华法林用药剂量个体差异的主要原因之一。与该位点AA基因型患者相比,-1639GA和GG基因型患者平均华法林剂量分别增加52%。VKORC1多态性对华法林剂量影响因种族不同而异,总体上,VKORC1多态性在不同种族不同人群中可解释约27%华法林用药剂量的个体差异。美国FDA于2007年批准修改华法林的产品说明书,推荐在使用华法林前对VKORC1进行基因检测;2010年再次修改说明书,建议结合VKORC1和CYP2C9基因型考虑华法林的初始用药剂量。

CYP4F2*3(c.1297G>A)可导致酶活性降低,野生型纯合子基因型个体代谢活性最高,CYP4F2*3杂合子其次,CYP4F2*3纯合子活性最低。CYP4F2*3纯合子个体酶活性下降导致维生素K浓度升高,维生素K是在华法林抗凝作用过程起到的是拮抗作用,维生素K升高,华法林的抗凝效果降低。临床研究提示,CYP4F2*3多态性与华法林稳态剂量相关,可解释1~10%的华法林剂量个体差异。携带CYP4F2*3等位基因的个体应用血栓风险会增加。我国汉族人研究建议CYP4F2 A等位基因携带者的华法林剂量需要提高8%~11%,CPIC指南建议增加CYP4F2*3基因型个体华法林的用药剂量。

服用华法林之前进行基因检测的必要性,让数据说话

中国人群中CYP2C9主要突变位点是*3,*2虽极少突变,但也有一定的突变频率,如表1展示,因此测定CYP2C9*2、*3等位基因可用于指导中国人群确定华法林的起始用药剂量,并预测药物毒性。VKORC1 (-1639 G>A)等位基因在亚洲人的等位基因频率高达88.169%,如表2展示,VKORC1基因的多态性的检测可辅助华法林确定给药剂量。CYP4F2*3基因多态性在亚洲人群的等位基因突变频率达到22.054%,如图3展示。因此,临床上可根据考虑了CYP2C9和VKORC1、CYP4F2基因型、年龄、身高、体重、种族、及结合国际标准化比值(International normalized ratio,INR)检测值(见附录介绍),估计华法林的用药剂量及维持剂量,可提高华法林的用药安全。为调整华法林给药提供科学依据,减少传统经验给药模式的盲目性和潜在风险,缩短患者INR达标时间,提高抗凝治疗的成功率。

临床医生可以登录WarfarinDosing网站(http://www.warfarindosing.org/Source/Home.aspx)或参考IPWC PharmacogeneticDosingAlgorithm预测华法林服用剂量。

Table 1. 不同种族中CYP2C9的等位基因频率


Table 2.不同种族中VKORC1的等位基因频率


Table 3.不同种族中CYP4F2的等位基因频率


图表来源:CPIC® Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing

备注:INR(International Normalized Ratio):国际标准化比值,可有效监测使用华法林抗凝药物的效果。一旦使用华法林就应规律性的监测INR,如同患者应该知道他们的血压值一样。从指尖或静脉采取小量血液,检测血液凝固的时间,就可测得INR。中国人群INR值一般应保持在2.0~3.0之间。

为朔医学开展的华法林用药基因检测项目

项目内容列表如下,重要基因位点全涵盖,多通道荧光定量分析仪配套我司研发的试剂盒,医院完全可自行开展,一键式生成报告系统,让您无需再手动编辑报告,获新加坡科技局认证的历时9年研发的ICMDB知识库随时更新,指导临床医生进行报告解读。


项目适用人群:

1. 深静脉血栓患者;

2. 肺血栓栓塞患者;

3. 心房颤动预防卒中患者;

4. 心脏瓣膜置换后的血栓并发症患者;

5.长期服用华法林患者

参考文献:

[1] www.pharmgkb.org/

[2] Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther, 2011, 90: 625-629.

[3] Johnson JA, Caudle KE, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 update. Clin Pharmacol Ther, 2017, 102: 397-404.

[4]FDA for 华法林 and CYP2C9 & VKORC1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/009218s107lbl.pdf

[5]国家卫生计生委医政医管局. 关于印发《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》的通知.

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