加速审批超速谁之过、怎么办?
美中药源 · 2019/05/29
有20%的AA上市药物后来证明有OS优势这个硬指标,其它试验或者没有达到OS终点或使用了代替终点。

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【新闻事件】:今天《JAMA内科学》发表一篇哈佛医学院科学家的评论文章,作者分析了1992-2017这25年间FDA加速审批的93个适应症药物上市后疗效确证试验的结果。他们发现有20%的AA上市药物后来证明有OS优势这个硬指标,其它试验或者没有达到OS终点或使用了代替终点。其中20%确证试验与加速审批申请使用了同一代替终点,21%使用了不同代替终点。~25%试验或延迟或正在进行,另有3%错过一级终点、但仍有一个转正获正式批准。作者认为OS以外的代替终点需要非常可靠的确证数据,常用的ORR和PFS在很多适应症与OS关联欠佳。另外上市后的确证试验需要及时完成,如果与标准疗法比没有显示优势FDA应该一视同仁、不能有的撤市有的转正。

【药源解析】:厂家当然希望产品尽早上市获取回报,但加速审批绝不止是厂家一厢情愿的事情。对于肿瘤这样严重疾病患者的时间是有限的,所以让一部分有较大可能令患者受益的新药尽快进入市场是医生、患者、药监部门的共同需求。比加速审批更宽松的政策如21世纪治愈法案要求的仁慈使用对新药疗效证据几乎没什么要求。加速审批通常根据ORR和PFS这样的代替终点,具体要求与该疾病对新药的需求程度有关。前一阵批准的FGFR抑制剂Erdafitinib虽然在FGFR2变异患者产生较高应答率、但也获得了应答率很低的FGFR3变异人群标签。当年DMD药物Exondys51更是在患者家属的巨大压力下凭借非常微弱证据获加速审批上市。

加速审批上市药物因为没有对照试验的硬终点数据所以难以判断其风险/受益比,令医生使用存在更大不确定性。一个改进办法是使用更可靠的代替终点,但这说起来容易做起来难。作者提出在结直肠癌无疾病生存期(DFS,区别于无进展生存期PFS)与OS关联较强,但这样的代替终点并不是在所有疾病中都存在。另外如果代替终点太严格、假阴性率太高也失去作为加速审批根据的意义,因为可能还不如三期临床成功率高。至于为何有些药物加速审批上市后未能击败标准疗法仍被转正可能原因比较多,但FDA为了面子维护AA通道尊严不太可能是主要因素。当年贝伐单抗在TNBC因为E2100试验的PFS数据上市后未能显示OS优势被FDA撤市令很多人觉得这应该是AA药物的标准程序,后来免疫疗法上市后几个三期失败FDA迟迟按兵不动令有些人质疑FDA缺少王子犯法、庶民同罪的公正性。但FDA的政策是说可以撤市、并没说一定撤市。这些加速审批药物根据定义治疗的是非常严重的疾病,所以患者没有太多选择和期望值,即使没有击败标准疗法但也还是一个选择。

更根本的办法是找到更有效的新药,如《我不是药神》中的格列卫。但这样98%患者有效、不用对照试验就明显优于标准疗法的药物是极端个例,用作者的话来说这是挽救生命药不是延长生命药。这样新药几乎完全是可遇不可求的黑天鹅事件。另一个趋势是早发现、早治疗,今天阿斯列康宣布将在早期肿瘤治疗加大研发投入。有些肿瘤早发现无疑更容易治疗,但更多肿瘤的早期筛查并没有降低死亡率。一是早期筛查可能准确性有待提高,另一个重要原因是即使早发现我们也未必知道怎么治。这需要临床前数据与患者OS数据的长期积累和交叉确证,需要对整个药物优化过程进行彻底改革。如果PFS都不能预测OS,可以想象临床前模型的预测能力。如果PFS以外的代替终点都难以找到,可以想象改进现有临床前优化程序找到早期介入可以改善OS药物的难度。AA上市后表现欠佳仍然留在市场上最核心的原因是现在技术对复杂疾病新药发现的力不从心,这令平衡收益与可及性非常复杂。

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