Nature子刊:阿尔茨海默症患者的脑细胞死亡之路,原来是它在作祟
2019/05/22
近日,Van Andel研究所的科学家发现了一种新的机制,揭示了阿尔茨海默症患者的细胞死亡之路。

阿尔茨海默症(AD)是一种慢性神经退行性疾病,其临床特征在于记忆和认知功能的进行性恶化。阿尔茨海默症是美国第六大死因,据估计,美国有580万人患有该疾病,全世界则有4400万人。到2050年,由于全球人口的增长和老龄化,预计这两个数字将分别升至1400万和1.35亿。


Viviane Labrie博士 图片来源:Van Andel研究所

近日,Van Andel研究所的科学家发现了一种新的机制,揭示了阿尔茨海默症患者的细胞死亡之路。“阿尔茨海默症是世界范围内一个日益严重的公共健康问题。我们需要为病人提供更好的选择,”论文主要作者、Van Andel研究所助理教授Viviane Labrie博士说,“我们现在对导致阿尔茨海默症的分子因素有一个更好的理解,我们可以利用这些因素开发改进和急需的治疗和预防策略。”

目前,阿尔茨海默症的治疗方式主要是辅助性治疗,还没有彻底治愈该疾病的药物。关于阿尔茨海默症的致病理论存在多个假说,当下主流的包括遗传因素致病假说、β-淀粉样蛋白假说、tau 蛋白假说。最新这项发现将这三个长期存在的假说结合在一起,解释了健康细胞是如何患病的,为科学家们提供了筛选减缓或阻止疾病进展化合物的新途径。相关研究结果发表在《Nature Communications》杂志上。


https://doi.org/10.1038/s41467-019-10101-7

增强子在作祟

在最新的这项研究中,研究人员将目光集中在一种名为增强子的DNA序列上。增强子可以根据年龄和环境因素等影响,上调或下调基因的活性。Labrie和她的同事全面研究了处于不同阿尔茨海默症阶段人的脑细胞中的增强子,并将它们与健康人的细胞进行了比较。

结果发现,在正常细胞衰老过程中,增强子会逐渐丧失重要的表观遗传标记。而患有阿尔茨海默症的人的大脑则加速了这一过程,使他们的脑细胞衰老更快,且更容易受到这种疾病的影响。

与此同时,这些增强子过度激活了一系列参与阿尔茨海默症脑细胞病变的基因,刺激斑块和缠结的形成,并在完成分裂的细胞中重新激活细胞周期——这是一种高度毒性的组合。

“在成年人中,脑细胞通常已经完成细胞分裂。 当增强子重新激活这一过程时,是非常有害的,”Labrie说,“我们发现增强子的变化也会促进斑块的形成,斑块就像是有毒缠结扩散的‘汽油’,像野火一样在大脑中蔓延。总之,促进斑块、缠结和细胞周期再激活的增强因子异常,似乎正在为阿尔茨海默病中的脑细胞死亡铺平道路。”

重要的是,Labrie和她的同事将增强子的变化与阿尔茨海默症患者认知能力下降的速度联系起来。

此外值得注意的是,该研究是对人类脑细胞和阿尔茨海默症增强子的首次全面研究,包括对表观遗传学、遗传学、基因表达和蛋白质数据的深入分析。

接下来,研究小组将开发新的实验系统来筛选可能修复增强子失调的化合物,这些化合物有望成为新的治疗手段或预防措施。

参考资料:

[1]Road to cell death mapped in the Alzheimer's brain

[2] Epigenetic dysregulation of enhancers in neurons is associated with Alzheimer’s disease pathology and cognitive symptoms

[3] 走进几乎全军覆没的阿尔茨海默症新药领域

[4] Alzheimer’s Map Shows Where Epigenetics Takes Wrong Turn

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