真的勇士!礼来开发阿尔茨海默全新靶点
新浪医药 · 2019/05/21
凭君莫话封侯事,一将功成万骨枯。-----写给阿尔茨海默战场上的勇士

本文转载自“新浪医药”。

征战阿尔茨海默,多款潜在的重磅药物折在这场惨烈的战争中,多个跨国医药巨头倾注巨大人力、财力开发阿尔茨海默治疗药物,谁将是下一个潜在的阿尔茨海默药物一直引人关注!

礼来是阿尔茨海默战场上的勇士之一,同样有多款备受关注的阿尔茨海默药物折戟沉沙,这其中就包括BACE抑制剂 lanabecestat(2018年终止3期临床),Aβ单抗 solanezumab(2016年终止3期临床),gamma-secretase抑制剂semagacestat(2010年终止3期临床)。

目前,礼来仍处于开发状态的1,2期临床的阿尔茨海默资产中,主要包括Tau单抗zagotenemab,Aβ单抗MEDI1814和LY3002813。

最近,礼来一项处于早期临床的阿尔茨海默资产值得关注,即O-GlcNAcase抑制剂LY3372689,clinical trials登记号NCT03819270,NCT03944031。靶点O-GlcNAcase是阿尔茨海默一个全新的开发方向,勇士礼来在做着艰难的、极富意义的早期探索。本文主要关注靶点O-GlcNAcase。


Eli Lilly and Company官网

01 O-GlcNAcase功能与结构

O连接的N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)是一种普遍存在的翻译后修饰,O-GlcNAc是由单一的糖亚基N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)与Ser/Thr残基上的羟基结合而成,O-GlcNAc糖基化修饰具有重要的生理意义。目前研究表明,O-GlcNAc修饰与信号转导,基因表达,细胞周期和蛋白酶体降解具有密切关系。

O-GlcNAcase功能:

O-GlcNAc修饰水平受到两个重要酶的调节,分别是:1. O-GlcNAc transferase (OGT),催化O-GlcNAc糖基化过程;2. 相反Human O-GlcNAcase (hOGA),则能够水解O-GlcNAc,降低O-GlcNAc糖基化水平。如下图:


维基百科

O-GlcNAcase结构:

文章:Structures of human O-GlcNAcase and its complexes reveal a new substrate recognition mode

O-GlcNAcase的3种亚型:

全长O-GlcNAcase,即上图中的hOGA,由OGA基因编码,蛋白约103kd,N段60-366为该酶的催化功能域;

短O-GlcNAcase,即上图中的OGAcyst,由OGA基因编码,相比hOGA,该酶水解能力降低;

O-GlcNAcase变体,主要存在于细胞核中。

全长O-GlcNAcase是O-GlcNAcase在体内主要形式,同时Thiamet-G,GlcNAcstatin可抑制酶活性。

O-GlcNAcase氨基酸序列详见https://www.uniprot.org/uniprot/O60502,文章不再展示。

02 O-GlcNAcase与阿尔茨海默

早期学术研究表明,O-GlcNAc修饰水平与II型糖尿病,阿尔茨海默,癌症等息息相关。

阿尔茨海默疾病的理论基础


文章The Emerging Link between O-GlcNAc and Alzheimer Disease

类淀粉样肽假说和Tau蛋白假说是阿尔茨海默最为主流的学术假设,其中,Tau蛋白假说认为过度磷酸化的Tau蛋白会其他Tau结合形成神经纤维缠结,这是导致阿尔茨海默的最主要原因。


文章The Emerging Link between O-GlcNAc and Alzheimer Disease

目前研究已经证实,阿尔茨海默糖代谢水平低下,O-GlcNAc修饰水平影响Tau蛋白磷酸化,因此,提高O-GlcNAc修饰水平具有潜在的降低Tau蛋白磷酸化水平的作用,Tau蛋白磷酸化水平的降低有助于改善并减缓阿尔茨海默病程进展。

O-GlcNAcase抑制剂能够通过提高O-GlcNAc修饰水平,从而间接降低Tau蛋白磷酸化水平,最终减缓阿尔茨海默病程进展。礼来LY3372689药物的药理基础便是基于此!

LY3372689目前仍旧处于早期临床,可以关注两个clinical trials试验登记号,即NCT03819270,NCT03944031。

NCT03819270:主要评估LY3372689的初步药代动力学以及安全性

NCT03944031:主要评估LY3372689的O-GlcNAcase占有率,利用PET检测试剂[18F]LSN3316612。

关于LSN3316612的更多介绍可以参考文章:Evaluation of a novel PET radioligand to image O-GlcNAcase in brain and periphery of rhesus monkey and knock-out mouse。

LY3372689项目开发进展值得关注,希望勇士能够顺利推进O-GlcNAcase抑制剂项目LY3372689。

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