NEJM:肾脏器官移植失败?基因组“碰撞”或许给出新答案
2019/05/20
一项新研究发现,器官移植前对基因组进行基因筛选,可减少配型失败几率。

在肾移植手术中,即使捐赠者和接受者的器官被认为完全匹配,也仍会出现移植失败的情况。近日,哥伦比亚大学Vagelos医学和外科医学院研究人员开展了一项新研究发现了背后的原因。研究结果发表在近期的《New England Journal of Medicine》杂志上。

他们通过基因检测的方法发现,基因组之间存在遗传不相容性。这会导致受体对供体蛋白质发起免疫攻击,最终导致移植失败。这一情况不仅发生在肾移植中,也可能发生在心脏、肝脏和肺部等其它器官移植中。


DOI: 10.1056/NEJMoa1803731

移植为什么失败?

受体和供体之间的遗传相容性在很大程度上是决定器官移植是否成功的重要因素之一。 在器官移植之前,需要尽可能地匹配供体和受体的白细胞抗原(HLAs),以帮助免疫系统确定哪些细胞是外来的。

但HLAs不匹配只会导致三分之二的因为免疫原因导致的移植失败。而剩余的移植失败,共同作者、哥伦比亚大学Herbert Irving医学助理教授Krzysztof Kiryluk给出了解释:“这些失败可能是由于不常见的抗原,或所谓的次要组织相容性抗原所导致的。然而,大多数这类抗原的身份以及它们如何导致排斥反应还是未知的。


Krzysztof Kiryluk教授

基因组“碰撞”导致排斥反应

为此,研究人员们提出了一种假设:如果受体携带存在部分缺失的肾脏基因,那么其很可能会对来自携带完整基因的供体器官特别敏感;并且,受体自身的免疫系统将会把供体器官视为“外来物”。

为了验证这一假设,他们从705名曾经在哥伦比亚大学欧文医学中心接受肾移植的患者中筛选出50个样本。这些样本均为肾脏基因缺失受体接受肾脏完整基因供体的移植。

经研究发现,在一个名为LIMS1基因附近有两个拷贝缺失的肾脏受体,明显对至少含有一个完整相同基因的肾脏供体具有更高的排斥风险。相比之下,这种来自供受体之间的基因组“碰撞”的移植排斥风险高出63%。在随后的另外三个国际研究中,通过对2004个样本的检测,相同的研究结果被证实。


DOI: 10.1056/NEJMoa1803731

Kiryluk博士说:“整体来看,与HLA中单个等位基因错配所导致的风险相比,LIMS1基因错配导致的排斥大约高出了三倍。我们发现,具有两个缺失拷贝的个体在其肾脏中具有较低的LIMS1基因转录水平。当这些个体暴露于LIMS1表达水平较高的移植器官时,他们的免疫系统更容易将LIMS1抗原识别为异物,导致排斥。这也进一步证明这种基因组“碰撞”会带来排斥反应。”

移植前基因筛查可以避免LIMS1错配

该研究结果可能适用于其他类型的器官移植,因为LIMS1在肺、心脏和肝脏中也同样表达。同时,其他遗传不相容性也可能导致这些器官的排斥。


DOI: 10.1056/NEJMoa1803731

哥伦比亚大学Vagelos医学院外科医学院的医学博士Ali G. Gharavi教授表示:“这个项目说明了如何通过遗传分析来实现更好的移植匹配,从而实现更好的医疗结果。抗体检测可能是一种非侵入性方法,用于筛查现有移植患者的器官排斥反应。”

Kiryluk教授补充到:“LIMS1基因在早期研究中并未被发现,主要原因是早期研究的样本数量有限。一项传统的全基因组关联研究需要分析至少1.3万名肾移植患者才能找到这种基因。所以,这种利用监测基因组“碰撞”的新方法,可以在较少数量的供体与受体对中发现其他错配,并可以结合新的抗体检测方法,推动该领域的未来发现。”

参考文献:

[1] Genomic collision may explain why many kidney transplants fail

[2] Genomic Mismatch at LIMS1 Locus and Kidney Allograft Rejection

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