Nature:有效抑制PD-1和CTLA-4联合用药的不良反应
北京义翘神州 · 2019/05/16
肿瘤坏死因子TNF阻断可改善抗PD-1单克隆抗体和抗CTLA-4单克隆抗体联合疗法的安全性,且不会减弱甚至能提高双联疗法的作用。北京义翘神州在线免费解读本次实验技术,结合案例一站解决常见问题,提供解决方案。

免疫检查点抑制剂药物已经获得FDA的上市批准,主要为PD-1单抗和CTLA-4单抗类药物,可以用于多种癌症的治疗。近年来,为了获得更好的疗效,研究人员尝试将两种药物联合使用。结果显示,联合使用在多种肿瘤的治疗上都表现出了良好的疗效。但是,随之而来的是两种药物联用引起的严重不良反应。所以,在保证抗PD-1和抗CTLA-4双联疗法疗效的基础上,怎样降低不良反应成为了目前研究的热点。

在近期的一项研究中,研究人员采用了一种新颖的治疗方案。结果表明,肿瘤坏死因子TNF阻断可改善抗PD-1单克隆抗体和抗CTLA-4单克隆抗体联合疗法的安全性,且不会减弱甚至能提高双联疗法的作用。

TNF可以介导炎症,诱导肿瘤细胞的破坏,激活免疫系统细胞,在免疫治疗中具有阻断作用。在本次研究中,构建了结肠炎疾病小鼠模型,将抗PD-1和抗CTLA-4的单克隆抗体联合治疗小鼠,会导致体重减轻、大肠壁增厚和结肠炎症恶化。TNF阻断是治疗结肠炎的推荐方法,因此在实验中预防性施用TNF单克隆抗体明显改善联合治疗的结肠炎恶化。

接着,研究人员对MC38或B16小鼠肿瘤模型进行研究,发现进行预防性的TNF阻断,可以增强抗PD-1和抗CTLA-4双联疗法的抗肿瘤作用。同时在肿瘤模型中进行DSS诱导的肠炎模拟治疗不良反应,发现预防性TNF阻断也可以提高双联疗法的抗肿瘤作用。

为了清楚预防性TNF阻断的机制,研究人员通过对CD8 + T细胞的耗竭表型进行分析,发现TNF阻断能够进一步增强抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用引起的肿瘤特异性CD8+T细胞向肿瘤微环境和引流淋巴结中的浸润。通过对T细胞活化诱导的细胞死亡(AICD)的研究以及用抗CD3和抗CD28单克隆抗体AICD流式细胞检测结果分析,发现TNF的阻断也减缓了T细胞激活诱导的细胞死亡。


研究人员为了进一步揭示该研究的应用价值,构建了一个移植物抗宿主疾病模型。在发生严重的多器官自身免疫炎症的小鼠中,联合使用抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体,会加重自身的免疫炎症,而进行TNF阻断可以显著减轻抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体联合使用引起的炎症。在该小鼠中接种HT29结肠癌细胞,联合治疗可以在一定程度上控制肿瘤的进展,同时进行TNF预防性阻断,可以明显减缓移植物抗宿主反应引起的肝炎和肠炎,但并不会减弱双联疗法的抗肿瘤治疗效应。

这一研究结果,虽然仅在小鼠模型上进行了研究,但是为临床上联合使用免疫检查点抑制剂提供了可行的策略。如果能够在临床上取得类似的治疗效果,那将会改变癌症的治疗模式,为全球病患带来疗效更好、副作用更少的免疫疗法。

在本次研究中,利用流式细胞检测技术,对CD8+ T细胞进行分析,提供直观明了的实验结果,使得研究结果更有说服力。北京义翘神州为了让大家对流式细胞术有更多的了解,特别举办了一次免费的在线分享课堂,届时将会讲解有关流式细胞术的实验设计、数据分析方法,在检测中遇到的一些常见问题和解决方案,以及在癌症研究中的应用案例。(扫描下方二维码,快来报名吧!点击上方作者“北京义翘神州”了解更多文章内容!)


参考文献:

Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy.

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